Steeds complexere organoïden bieden zeldzame vensters in de ontwikkeling van het menselijk brein
Na transplantatie in een rattenbrein groeit een organoïde gemaakt van menselijke zenuwcellen (heldergroen) en maakt verbindingen met zijn gastheer.
Om menselijke zenuwcellen in een laboratorium te laten gedijen, zijn er drie magische woorden: locatie, locatie, locatie.
Veel experimenten kweken menselijke zenuwcellen in laboratoriumschalen. Maar een nieuwe studie maakt gebruik van onroerend goed dat een beetje meer onconventioneel is: het brein van een rat. Geïmplanteerde clusters van mensen neuronen worden groter en complexer dan hun cohorten die in gerechten zijn gekweekt, rapporteren onderzoekers online op 12 oktober in Natuur.
Niet alleen dat, maar de menselijke cellen lijken ook functioneel, zij het op zeer beperkte manieren. De geïmplanteerde menselijke cellen kunnen zowel signalen van rattencellen ontvangen als het gedrag van ratten beïnvloeden, verbindingen die “een meer substantiële integratie van de getransplanteerde neuronen aantonen”, zegt Arnold Kriegstein, een ontwikkelingsneurowetenschapper aan de Universiteit van Californië, San Francisco, die was’ t betrokken bij het onderzoek. “Dit is een belangrijke vooruitgang.”
In het afgelopen decennium hebben wetenschappers steeds complexere hersenorganoïden gebouwd, 3D-clusters van cellen afgeleid van stamcellen die groeien en het menselijk brein nabootsen (SN: 2/20/18). Deze organoïden herscheppen niet de volledige complexiteit van menselijke neuronen die zich in een echt brein ontwikkelen. Maar ze kunnen vensters zijn in een anders ondoorgrondelijk proces: de ontwikkeling van het menselijk brein en hoe het mis kan gaan (SN: 9/3/21). “Zelfs als ze niet helemaal perfect zijn, [these models] zijn surrogaten voor menselijke cellen op een manier die dierlijke cellen niet zijn”, zegt Kriegstein. “En dat is heel spannend.”
Om deze cellen dichter bij hun volledige potentieel te brengen, implanteerden Sergiu Pasca, een neurowetenschapper aan de Stanford School of Medicine, en collega’s chirurgisch menselijke cerebrale organoïden in de hersenen van pasgeboren rattenpups. Samen met hun gastheren begonnen de menselijke organoïden te groeien. Drie maanden later waren de organoïden ongeveer negen keer hun startvolume en vormden ze uiteindelijk ongeveer een derde van één kant van de cortex van de rat, de buitenste laag van de hersenen. “Het duwt de rattencellen opzij”, zegt Pasca. “Het groeit als een eenheid.”
Deze menselijke cellen floreerden omdat de hersenen van ratten voordelen bieden die laboratoriumschalen niet kunnen, zoals bloedtoevoer, een precieze mix van voedingsstoffen en stimulatie van nabijgelegen cellen. Deze ondersteuning van de omgeving zorgde ervoor dat individuele menselijke neuronen groter werden – zes keer zo groot in één maat – dan dezelfde soort cellen die in gerechten werden gekweekt. Cellen die in de hersenen van ratten werden gekweekt, waren ook complexer, met meer uitgebreide vertakkingspatronen en meer celverbindingen die synapsen worden genoemd.
De cellen zagen er volwassener uit, maar Pasca en zijn collega’s wilden weten of de neuronen zich ook zo zouden gedragen. Tests van elektrische eigenschappen toonden aan dat geïmplanteerde neuronen zich meer gedroegen als cellen die zich in menselijke hersenen ontwikkelen dan cellen die in gerechten worden gekweekt.
Gedurende maanden van groei maakten deze menselijke neuronen verbindingen met hun rattengastheercellen. De menselijke organoïden werden geïmplanteerd in de somatosensorische cortex, een deel van het rattenbrein dat de input van de snorharen afhandelt. Toen onderzoekers lucht aan de snorharen bliezen, reageerden sommige menselijke cellen.
Bovendien zouden de menselijke cellen het gedrag van de rat kunnen beïnvloeden. In verdere experimenten hebben de onderzoekers de organoïden genetisch aangepast om te reageren op blauw licht. Onder invloed van een lichtflits vuurden de neuronen signalen af en onderzoekers beloonden de ratten met water. Al snel leerden de ratten om naar de watertuit te gaan toen hun menselijke organoïde cellen signalen stuurden.
In gedragstesten vertoonden ratten met menselijke implantaten geen tekenen van hogere intelligentie of geheugen; in feite waren onderzoekers meer bezig met tekorten. De menselijke organoïden duwden tenslotte de hersenen van hun gastheren eruit. “Zullen er geheugentekorten zijn? Zullen er motorische tekorten zijn? Zullen er aanvallen zijn?” vroeg Pasca. Maar na uitgebreide tests, waaronder gedragstests, EEG’s en MRI’s, “konden we geen verschillen vinden”, zegt Pasca.
Andere experimenten omvatten zenuwcellen van mensen met een genetische aandoening genaamd Timothy-syndroom, een ernstige ontwikkelingsstoornis die de hersengroei beïnvloedt. Groeiende organoïden gemaakt met de cellen van deze patiënten in de hersenen van ratten kunnen verschillen onthullen die andere technieken niet zouden doen, redeneerden de onderzoekers. En ja hoor, neuronen in deze organoïden hadden minder complexe dendrieten voor het ontvangen van berichten dan die van organoïden die waren afgeleid van mensen zonder het syndroom.
Organoïden gemaakt van patiëntspecifieke cellen zouden ooit zelfs als proefpersoon voor behandelingen kunnen dienen, zegt Pasca. “Uitdagende aandoeningen vereisen gedurfde benaderingen”, zegt hij. “We zullen menselijke modellen moeten bouwen die meer aspecten van het menselijk brein recapituleren om deze unieke menselijke omstandigheden te bestuderen.”
