Lipide nanodeeltjes mRNA-therapie verbetert overleving in muismodellen van esdoornsiroop urineziekte

Onderzoekers van de University of Pennsylvania, Perelman School of Medicine, Gene Therapy Program en Moderna hebben aangetoond dat herhaalde toediening van mRNA-therapie ingekapseld in lipidenanodeeltjes de overlevingsduur aanzienlijk verlengde en de leucinespiegels in het serum verlaagde in een muizenmodel van maple syrup urine disease (MSUD).

Het werk verschijnt in Menselijke gentherapie.

Onderzoekers, onder leiding van James Wilson, MD, Ph.D., van de University of Pennsylvania, Perelman School of Medicine, evalueerden een behandelingsmethode op basis van lipidenanodeeltjes om alle mogelijke genetische mutaties aan te pakken die MSUD kunnen veroorzaken.

“Herhaalde intraveneuze toediening van lipide nanodeeltjes-ingekapselde mRNA’s die coderen voor hBCKDHA, hBCKDHB en hDBT verhoogde de overleving en het lichaamsgewicht, en verlaagde serumleucineniveaus in een hypomorf MSUD-muismodel dat overleeft tot spenen zonder klinische interventie,” aldus de onderzoekers. “Herhaalde toediening van LNP-ingekapselde mRNA’s kan een potentiële universele behandelingsaanpak op lange termijn voor MSUD vertegenwoordigen.”

In een ander nieuw onderzoek uit het laboratorium van Dr. Wilson identificeerden onderzoekers een nieuwe familie van adeno-geassocieerde virus (AAV)-varianten met gewenste biodistributie-eigenschappen die mogelijk nuttig zijn voor de aanpak van andere weefsels dan de lever, zoals het hart.

Om de veiligheid en kosten van AAV-gentherapie te verbeteren, zijn capside-engineeringinspanningen gericht op het omleiden van in vivo AAV-biodistributie weg van de lever naar ziekterelevante perifere organen. Eén nieuw geïdentificeerde variant vertoonde een zesvoudige reductie in lever-RNA-expressie en een tienvoudige toename in cardiale RNA-expressie vergeleken met wildtype AAV9 in de muis.

“Het eerste van de twee onderzoeken van het Wilson-laboratorium toont aan dat een van de klassieke aangeboren stofwisselingsziekten, MSUD, wordt gecorrigeerd. MSUD is een ziekte die kan worden veroorzaakt door verschillende genen die coderen voor de componenten van een enzymcomplex met meerdere subeenheden dat verantwoordelijk is voor de afbraak van vertakte aminozuren”, aldus hoofdredacteur Terence R. Flotte, MD, Celia en Isaac Haidak hoogleraar medische educatie en decaan, provost en uitvoerend adjunct-kanselier van de medische faculteit van de Universiteit van Massachusetts.

“Het andere artikel uit het Wilson-lab vertegenwoordigt een belangrijke vooruitgang in de ontwikkeling van AAV-capsides om genen selectiever naar het hart te brengen en tegelijkertijd de blootstelling van de lever te verminderen, waardoor de vector veiliger wordt.”