Biodistributiestudie bij colitische muizen. A) Representatieve afbeeldingen van de IVIS-analyse uitgevoerd op DSS-muizen 6 uur na injectie van MLUC-B-LNP’s en MLUC-N-LNP’s, en hun relatieve straling kwantificering voor de dikke darm (B), maag en dunne darm (C), Levers (d) en milten (e) (12 muizen/groep, gegevens worden gepresenteerd als doos en snorharen van minimum tot maximum. Statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van one-way ANOVA; *p <0,05, ** p <0,01, ** *P, 0.001). Credit: Geavanceerde wetenschap (2024). Doi: 10.1002/adv.202408744
Onderzoekers van de Universiteit van Tel Aviv hebben een doorbraak in de medicijnafgifte bereikt: ze hebben met succes lipide nanodeeltjes getransporteerd die messenger -RNA (mRNA) naar het immuunsysteem van de dunne en dikke darmbeklimmen zijn – het byperen van de lever bij systemische toediening. Door eenvoudig de samenstelling van de nanodeeltjes te wijzigen, hebben de onderzoekers aangetoond dat mRNA-gebaseerde geneesmiddelen rechtstreeks naar doelcellen kunnen worden gericht, waardoor de lever wordt vermeden.
De studie van de Tel Aviv University werd geleid door postdoctorale collega Dr. Riccardo Rampado samen met vice-president voor R&D Prof. Dan Peer, een pionier in de ontwikkeling van mRNA-therapeutica en directeur van het laboratorium van precisie nano-medicine aan de Shmunis School van Biomedisch en kankeronderzoek. De studie werd gepubliceerd over de cover van het tijdschrift Geavanceerde wetenschap.
“Alles geïnjecteerd in de bloedbaan komt uiteindelijk in de lever terecht – zo is onze anatomie”, legt prof. Peer uit. “Dit vormt twee uitdagingen. Ten eerste kunnen geneesmiddelen die bedoeld zijn om zich te richten op specifieke cellen in bepaalde organen giftig zijn voor de lever. Ten tweede willen we niet dat medicijnen in de lever worden ‘vastzitten’.
“Idealiter zou het medicijn eerst het doelorgaan bereiken, en eventuele overblijfselen zouden dan in de lever afbreken. We ontdekten dat het veranderen van de verhoudingen van lipiden die de nanodeeltjes omvatten, hun bestemming in de bloedbaan bepaalt. Dit is een algemeen fenomeen, wat betekent dat het werkt ongeacht de specifieke lipiden, wat dit een belangrijke doorbraak maakt. “
Om het concept aan te tonen, codeerden Prof. Peer en zijn team de ontstekingsremmende eiwit-interleukine-10 in mRNA, ingekapseld in lipide nanodeeltjes met een andere samenstelling van die typisch gebruikt (zoals in mRNA Covid-19-vaccins) en met succes geleverd het tot de darmen van diermodellen met de ziekte van Crohn en colitis via intraveneuze injectie.
“We waren niet alleen in staat om een ​​op mRNA gebaseerd ontstekingsremmend medicijn direct aan de ontstoken darm te leveren en alle markers van de ziekte van colitis en de ziekte van Crohn te verbeteren, maar we hebben ook de immuuncellen in de darm getransformeerd in fabrieken voor het produceren van de ontstekingsremmende interleukine -10, “Prof. Peer legt uit.
“Maar dit is slechts een proof of concept-onderzoek. Door de samenstelling van de nanodeeltjes aan te passen, kunnen we andere op RNA gebaseerde medicijnen leveren aan verschillende organen. Er is een gezegde in het Amerikaanse Engels: ‘Het zit allemaal in de formulering.’ Dat is precies waar dit over gaat. “
Over het algemeen zijn op lipiden gebaseerde geneesmiddelen ingekapseld in synthetische lipide nanodeeltjes, die biologische membranen nabootsen. Een van deze lipiden is fosfolipide genaamd fosfatidylcholine, een component gevonden in alle biologische membranen.
In vaccins zoals het COVID-19-vaccin is het mRNA ingekapseld in lipide-deeltjes die ongeveer 10% van deze fosfolipide bevatten. Prof. Peer en zijn team verhoogden de fosfolipideverhouding tot 30% en toonden aan dat deze aanpassing ervoor zorgde dat de deeltjes door de bloedbaan als olie op water drijven.
“Dat is de hele truc,” concludeert Prof. Peer. “We hebben de lipidesamenstelling aangepast en ontdekten dat het medicijn bij 30% fosfolipide rechtstreeks naar de darm is gericht. Natuurlijk was dit geen blinde trial-and-error-benadering. We begrijpen het mechanisme, althans gedeeltelijk en erkennen dat deze verhouding meer lijkt op een natuurlijk biologisch membraan, dat darmcellen beter geschikt zijn om te absorberen.
“Nu onderzoeken we verdere aanpassingen om zich te richten op de alvleesklier en andere organen die alleen kunnen worden bereikt door de samenstelling van de lipide nanodeeltjes te verfijnen. Deze directe leveringsmethode voor mRNA-geneesmiddelen opent brede mogelijkheden voor het ontwikkelen van nieuwe en preciezere therapieën dan ooit eerder . “
Meer informatie:
Riccardo Rampado et al, lipide nanodeeltjes met fijngestoten samenstelling vertonen verbeterde dikke darm targeting als een platform voor mRNA -therapeutica, Geavanceerde wetenschap (2024). Doi: 10.1002/adv.202408744
Dagboekinformatie:
Geavanceerde wetenschap
Verstrekt door de Tel-Aviv University