mRNA-nanodeeltjes zorgen voor krachtige SARS-CoV-2-immuniteit bij muizen

Een multi-institutioneel team onder leiding van wetenschappers van de Universiteit van Washington heeft een nieuw vaccinplatform ontwikkeld dat mRNA en computationeel eiwitontwerp combineert, waardoor bij muizen een krachtige immuunafweer ontstaat tegen zowel Wuhan-Hu-1 als omicron BA.5 SARS-CoV-2.

Messenger-RNA-vaccins zijn effectief gebleken tijdens de COVID-19-pandemie. Manieren om de gecodeerde eiwitten verder te optimaliseren zijn een voortdurende zoektocht gebleven. Eiwit-nanodeeltjes-immunogenen, die meerdere antigeenkopieën in nauwkeurige reeksen kunnen weergeven, versterken de antilichaamreacties door B-celreceptoren te clusteren. Het integreren van deze twee benaderingen zou vaccins kunnen opleveren die zowel sterke antilichaam- als T-celimmuniteit teweegbrengen, terwijl de snelheid en schaalbaarheid van de mRNA-productie behouden blijven.

In de studie, “Computationeel ontworpen mRNA-gelanceerde eiwit-nanodeeltjes-immunogenen lokken beschermende antilichaam- en T-celreacties uit bij muizen,” gepubliceerd in Wetenschappelijk translationele geneeskundehebben onderzoekers een gestabiliseerde variant van het SARS-CoV-2-receptorbindende domein, Rpk9, genetisch gefuseerd met een computationeel geoptimaliseerd nanodeeltje van 60 subeenheden, I3-01NS.

BALB/c-muizen dienden als het primaire model voor het evalueren van de bescherming. Elke immunogeniciteitsgroep bevatte 10 dieren die in lipidenanodeeltjes ingekapseld mRNA of eiwitformuleringen met adjuvans ontvingen, waarbij 5 dieren lege lipidenanodeeltjes ontvingen als negatieve controles. Bij challenge-experimenten werden muizen gebruikt in 5 groepen van 4 tot 6 dieren per groep per tijdstip voor Wuhan-Hu-1 MA10 en in 5 groepen van 4 of 5 dieren per groep per tijdstip voor omicron BA.5 MA10.

C57BL/6-muizen werden gebruikt om antigeenspecifieke T-celreacties te meten, met 5 dieren per groep voor long- en milttesten na prime- en boost-immunisaties.

Door mRNA gelanceerde RBD-nanodeeltjes presteerden bij experimenten beter dan de vergelijkende mRNA-vaccins. In de Wuhan-Hu-1-arm met een enkele dosis wekte Rpk9-I3-01NS-mRNA ~28× hogere titers op dan membraan-verankerd S-2P-mRNA en ~11× hoger dan uitgescheiden RBD-trimeer-mRNA.

Zelfs de laagste mRNA-dosis produceerde reacties die vergelijkbaar waren met of groter waren dan die welke werden bereikt met substantieel hogere doses van standaard, voor spikes coderende formuleringen. Serumanalyses na boosting toonden aanhoudende neutralisatie tegen Wuhan-Hu-1, terwijl aanvullende testen kruisreactiviteit met omicron BA.5 aantoonden.

C57BL/6-muizen die het mRNA van nanodeeltjes ontvingen, vertoonden overvloedige antigeenspecifieke CD8 T-cellen in zowel de longen als de milt. Door eiwitten geleverde tegenhangers wekten deze reacties niet op, wat wijst op een duidelijke betrokkenheid van cellulaire immuniteit door het mRNA-platform.

Vaccinatie met een enkele dosis beschermde muizen tegen dodelijke blootstelling aan aan muizen aangepaste Wuhan-Hu-1 SARS-CoV-2, waardoor gewichtsverlies werd voorkomen en detecteerbaar virus in longweefsel werd geëlimineerd. Immunisatie met twee doses blokkeerde de ernstige ziekte na een Omicron BA.5-provocatie, waarbij de virale replicatie in het ademhalingsweefsel werd onderdrukt en het lichaamsgewicht gedurende de observatiedagen behouden bleef.

Auteurs presenteren met mRNA gelanceerde eiwitnanodeeltjes-immunogenen als een manier om multivalente antigeendisplay te combineren met de productiesnelheid van nucleïnezuren. Hun I3-01NS-resultaten zijn een proof of concept en tonen een genetisch leverbare, computationeel ontworpen scaffold die zou kunnen dienen bij pathogenen wanneer deze wordt gecombineerd met op de juiste manier gemanipuleerde antigenen.