Nanobody die de bijwerkingen van ontdekte opioïden kan beperken

Opioïde medicijnen zijn zeer effectief in het verlichten van pijn, maar hebben ernstige nadelen. Hun bijwerkingen variëren van duizeligheid tot mogelijk fatale ademhalingsdepressie. Het illegale gebruik ervan draagt ​​jaarlijks wereldwijd bij aan bijna een half miljoen sterfgevallen.

Onderzoekers van de Universiteit van Genève (UNIGE) hebben een molecuul ontdekt, genaamd nanobody NbE, dat stevig en duurzaam bindt aan de celreceptoren die gewoonlijk binden aan opioïden, waardoor de activiteit van de medicijnen wordt geblokkeerd. Bovendien waren de wetenschappers in staat om nog kleinere moleculen te creëren die dezelfde eigenschappen behouden, wat veel effectiever zou kunnen blijken dan de huidige behandelingen bij het verzachten van de schadelijke effecten van opioïden.

Deze bevindingen zijn gepubliceerd in het journaal Natuurcommunicatie.

Opioïden vormen een grote familie van geneesmiddelen waartoe morfine, fentanyl en tramadol behoren. Deze krachtige medicijnen worden voornamelijk gebruikt als pijnstillers, maar veroorzaken ook een euforisch effect door interactie met zenuwcellen in de hersenen. Ze zijn echter zeer verslavend en veroorzaken gevaarlijke bijwerkingen.

Afgeleid van hun oorspronkelijke gebruik zijn natuurlijke en synthetische opioïden de dodelijkste drugs in de Verenigde Staten geworden, en deze mondiale gezondheidscrisis bedreigt nu Europa.

“We moeten dringend nieuwe moleculen ontwikkelen om de bijwerkingen voor patiënten beter te verzachten en de risico’s van opioïde-gerelateerde overdoses te beheersen”, legt Miriam Stoeber uit, universitair hoofddocent bij de afdeling Celfysiologie en Metabolisme aan de UNIGE Faculteit Geneeskunde, die het initiatief nam en coördineerde het project.

“Om te begrijpen hoe een molecuul werkt, moeten we weten hoe het de hersencellen beïnvloedt. In ons onderzoek hebben we kleine natuurlijke eiwitten gebruikt die zijn afgeleid van lama-antilichamen, nanobodies genaamd, die zijn ontworpen om specifiek te binden aan de doelreceptor op het celoppervlak.”

De sterke bindende kracht van nanobody NbE

UNIGE-onderzoekers hebben ontdekt dat NbE, een van de onderzochte nanobodies, het unieke vermogen heeft om zo stevig en duurzaam aan specifieke opioïdereceptoren te binden dat het verhindert dat opioïden zich aan dezelfde receptoren binden, waardoor de activiteit van het medicijn wordt geblokkeerd.

“Om te bepalen hoe NbE zich aan zijn doelwit bindt, hebben we structurele biologiemethoden met hoge resolutie gebruikt, dankzij het nieuwe Dubochet Center for Imaging”, zegt Andreas Boland, assistent-professor bij de afdeling Moleculaire en Cellulaire Biologie aan de UNIGE Faculteit Wetenschappen, en co -laatste auteur van de studie.

“We hebben een unieke bindingsmodus geïdentificeerd waarbij slechts een klein deel van het nanolichaam verantwoordelijk is voor de juiste receptorselectiviteit. Door precies te weten welk deel van het nanolichaam op het spel staat, kunnen we nieuwe manieren bedenken om dezelfde effecten teweeg te brengen met farmaceutische producten.”

Kleine moleculen, grote effecten

Hoewel ze aanzienlijk kleiner zijn dan antilichamen, blijven nanobodies behoorlijk groot. Het kan kostbaar zijn om ze te produceren en het is mogelijk dat ze het doelweefsel in het lichaam niet volledig bereiken.

In samenwerking met het team van Prof. Steven Ballet van de Universiteit van Brussel heeft het UNIGE-onderzoeksteam in vitro een reeks nog kleinere moleculen gesynthetiseerd die het belangrijkste deel van NbE nabootsen dat verantwoordelijk is voor de geselecteerde binding aan opioïdereceptoren.

“Door opioïdereceptoren duurzaam te blokkeren, hebben onze nieuwe moleculen het potentieel om de schadelijke bijwerkingen van opioïden om te keren of te verminderen. In geval van een overdosis zouden ze een betere, langduriger optie kunnen bieden dan naloxon, de behandeling die momenteel wordt gebruikt. verfijnen hun structuur om hun efficiëntie nog verder te verbeteren en de levering ervan aan de beoogde zenuwcellen in de hersenen te vergemakkelijken”, besluit Stoeber.