Nanodeeltjes leveren microRNA’s aan spierstamcellen voor potentiële spierdystrofiebehandeling

In een internationale samenwerking hebben onderzoekers een belangrijke doorbraak gemaakt in de therapeutische afgifte van microRNA’s tegen Duchenne spierdystrofie, een ziekte zonder remedie tot op heden.

Duchenne spierdystrofie is een genetische aandoening die wordt gekenmerkt door het progressieve verlies van spiermassa, als gevolg van mutaties in het dystrofine -gen. Zonder het overeenkomstige functionele eiwit kunnen spieren zichzelf niet goed functioneren of herstellen, wat resulteert in de achteruitgang van skelet-, hart- en longspieren. Omdat het dystrofine -gen zich op het X -chromosoom bevindt, beïnvloedt het voornamelijk mannen, terwijl vrouwen meestal dragers zijn.

Onderzoekers hebben een strategie ontwikkeld om spierdystrofie te behandelen, die nanodeeltjes gebruikt als voertuigen om therapeutische microRNA’s naar spierstamcellen te transporteren. Eenmaal in de spierstamcellen geven de nanodeeltjes de microRNA vrij om de productie van spiervezels te stimuleren.

De studie is gepubliceerd in het dagboek Natuurcommunicatie.

MicroRNA is een klasse van RNA -moleculen die een cruciale rol spelen in genregulatie. De afgifte van microRNA’s door de bloedbaan is ingewikkeld, vanwege lage stabiliteit en penetratie. In deze context fungeren nanodeeltjes als veilige biocarriers en verbeteren ze de afgifte van deze therapie.

In hun werk ontwikkelden de onderzoekers een aptameer, een molecuul dat selectief specifieke andere moleculen herkent, in dit geval eiwitten die zich in spierstamcellen bevinden. Door de aptameer te combineren met een nanodeeltje, konden ze de microRNA op spierstamcellen met grote precisie vrijgeven en spierregeneratie reactiveren.

Onderzoekers hebben de activiteit van het systeem in cellulaire en diermodellen gerapporteerd, waar ze niet alleen spierregeneratie op cellulair niveau hebben waargenomen, maar ook op functioneel niveau herstel. De spieren van de behandelde muizen verbeterden en waren sterker na de behandeling, waardoor de functionele capaciteit van de muizen werd verbeterd.

Therapeutische moleculen raken het doelwit

Over het algemeen, wanneer een nanodeeltje intraveneus wordt toegediend, accumuleert het zich meestal in de lever of in de nieren, afhankelijk van de grootte ervan. Bovendien is de nanostructuur in dit proces bedekt met eiwitten uit het plasma-het is de zogenaamde eiwitcorona, die de biodistributie van het nanodeeltje moduleert. Deze processen beïnvloeden aanzienlijk waar de nanodeeltjes zich ophopen, waardoor de effectiviteit van de behandeling wordt verminderd.

In deze studie accumuleren nanovehicles gemodificeerd met de bovengenoemde aptameer bij voorkeur in spieren, en specifiek in spierstamcellen, waar ze microRNA’s vrijgeven die spierregeneratie activeren.

Ontwikkeling van aptameren

Aptameren zijn DNA- of RNA-strengen die een specifieke driedimensionale structuur aannemen, waardoor ze kunnen binden met hoge affiniteit om moleculen te richten. Hun werking is vergelijkbaar met die van antilichamen, wat hen een breed potentieel geeft als biosensoren, en in therapieën en diagnostiek.

Op zoek naar een aptameer die past bij het gewenste therapeutische doelwit is als zoeken naar een naald in een hooiberg. Om dit te doen, wordt een iteratief proces genaamd SELEX (systematische evolutie van liganden door exponentiële verrijking) vaak gebruikt, waardoor de selectie van DNA- of RNA -sequenties met hoge affiniteit voor een doelmolecuul wordt vergemakkelijkt. Om dit te doen, wordt een willekeurige bibliotheek van biljoenen nucleïnezuursequenties gegenereerd en vervolgens geïncubeerd met het doelmolecuul. Het is waarschijnlijk dat sommige ketens in de bibliotheek affiniteit hebben voor het doelmolecuul.

Vervolgens wordt een familie van sequenties met een hoge affiniteit geselecteerd door daaropvolgende wasbeurten en versterkingsstappen. Ten slotte zijn de meest efficiënte sequenties meestal geoptimaliseerd voor stabiliteit en functionaliteit in therapeutische of diagnostische toepassingen.

In hun recente werk hebben de onderzoekers nanodeeltjes geconjugeerd met een aptameer tegen α7/β1 -integrine, een zeer specifieke oppervlakteceptor tot expressie gebracht door spiervoorlopers en gedifferentieerde myofibers die vrijwel afwezig is in andere organen of weefsels. Op deze manier was het mogelijk dat de aptamer-geconjugeerde nanodeeltjes op efficiënte wijze zich op de spieren richten, met een hoge selectiviteit naar de spierstamcellen.

Álvaro Somoza, hoofdauteur van het onderzoek, is erg enthousiast over de resultaten: “Er zijn twee zeer opmerkelijke dingen om erop te wijzen. Ten eerste, de effectieve levering van een microRNA aan het gewenste orgaan, die de effectiviteit van de therapie vergroot. Anderzijds voorkomt deze benadering de accumulatie in andere organen, zoals de hersenen, nieren of lever, wat de sleutel is om bijwerkingen te voorkomen. “

Het leveringsplatform voor nucleïnezuren zoals microRNA’s, ontwikkeld door het team van prof. Somoza, is biocompatibel, niet-toxisch en niet-immunogeen en kan gemakkelijk aanpasbaar zijn voor de afgifte van oligonucleotiden van verschillende soorten voor de behandeling van verschillende ziekten .

Het werk is een samenwerking tussen onderzoekers van Imdea Nanociencia (Madrid), geleid door Álvaro Somoza; Università Cattolica del Sacro Cuore (Rome), geleid door Daniela Palacios; en de Universiteit van Bordeaux, geleid door Jean-Jacques Toulmé.