Nieuw platform kan de levering van gengeneesmiddelen eenvoudiger en betaalbaarder maken

Schematische illustratie van meerstapssamenstellingsscreening van lipidenanodeeltjes (LNP’s) voor levergerichte pDNA-afgifte. In vitro transfectie-efficiëntie werd beoordeeld voor 1080 LNP-formuleringen met verschillende helperlipiden en componentverhoudingen. De best presterende formuleringen voor elke helper-lipidenreeks werden vervolgens in clusters getest op cytotoxiciteit en in vivo lokale transfectie-efficiëntie via intrahepatische injectie. Clusters die minimale cytotoxiciteit en hoge transfectie induceerden, werden gescreend via iv-injectie, en LNP-formuleringen binnen de clusters die optimale levertransfectie vertoonden, werden individueel verder geëvalueerd. Credit: Natuurcommunicatie (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-31993-y

Het succes van COVID-19-vaccins is een goed voorbeeld van het enorme potentieel van gengeneeskunde om virale infecties te voorkomen. Een van de redenen voor het succes van de vaccins is hun gebruik van lipidenanodeeltjes, of LNP’s, om delicaat boodschapper-RNA naar cellen te transporteren om immuniteit te genereren en te versterken. LNP’s – kleine vetdeeltjes – zijn steeds populairder geworden als drager om verschillende op genen gebaseerde medicijnen aan cellen te leveren, maar het gebruik ervan is gecompliceerd omdat elke LNP specifiek moet worden aangepast aan de therapeutische lading die het met zich meebrengt.

Een team onder leiding van Hai-Quan Mao, een materiaalwetenschapper van Johns Hopkins, heeft een platform gecreëerd dat veelbelovend is om het LNP-ontwerpproces te versnellen en het betaalbaarder te maken. De nieuwe aanpak kan ook worden aangepast aan andere gentherapieën.

“In een notendop, wat we hebben gedaan, is het creëren van een methode die componenten van lipide nanodeeltjes en hun verhoudingen screent om snel het optimale ontwerp te identificeren en te creëren voor gebruik met verschillende therapeutische genen”, zegt Mao, directeur van het Institute for NanoBioTechnology bij Johns Hopkins. Whiting School of Engineering en hoogleraar in de afdelingen Materials Science and Engineering en Biomedical Engineering.

De studie van het team is onlangs gepubliceerd Natuurcommunicatie.

Een cruciaal kenmerk van effectieve behandelingen is hoe lang een genmedicijn meegaat als het de doelcel bereikt. Helaas begint de potentie van mRNA binnen 24 uur na levering door LNP’s af te nemen. Een veelbelovend alternatief is plasmide-DNA – een steviger, dubbelstrengs circulair DNA dat tot zeven dagen kan duren en dus het potentieel heeft om de behandelingsresultaten te verbeteren van metabole ziekten en infecties die de lever aantasten, waarbij de therapeutische duur van cruciaal belang is.

De hoofdauteur Yining Zhu, een INBT-onderzoeker en biomedische engineering Ph.D. student, evenals een team van wetenschappers van Johns Hopkins en de Universiteit van Washington, identificeerden in dit werk het beste LNP-ontwerp voor pDNA-afgifte aan levercellen. Hun platform screent LNP’s stap voor stap, waarbij de fysiologische barrières worden aangepakt die een LNP tegenkomt terwijl het door het lichaam navigeert om zijn doel te bereiken. Het platform hielp het team de meest effectieve LNP’s te identificeren uit een bibliotheek van meer dan 1.000 combinaties.

“Dit platform is veelzijdig omdat het niet alleen beperkt is tot pDNA-afgifte, maar gemakkelijk kan worden uitgebreid tot de ontwikkeling van LNP’s voor een breed scala aan therapeutische genladingen, evenals alternatieve toedieningsroutes zoals orale, intramusculaire injectie of inhalatie methode,” zei Zhu.

In samenwerking met Sean Murphy, universitair hoofddocent aan de Universiteit van Washington, en zijn groep, maken de onderzoekers nu gebruik van LNP’s die zijn geïdentificeerd met behulp van het platform om een ​​malariavaccin te ontwikkelen dat zich richt op de ziekteverwekkende parasiet tijdens zijn levenscyclus in de lever. Dit screeningplatform belooft veel goeds om andere LNP-productinnovaties te helpen versnellen om de grenzen van gengeneeskunde, vaccinontwikkeling en andere nieuwe therapieën verder te verleggen.