Nieuwe biomimetische polypeptiden activeren tumor-infiltrerende macrofagen en bieden hoop op kankertherapie

Macrofagen zijn zeer gespecialiseerde cellen van het immuunsysteem die het lichaam helpen dodelijke ziekteverwekkers te detecteren en te bestrijden. Met name M1-achtige macrofagen detecteren en vernietigen tumorcellen, en geven beschermende chemokines vrij, zoals interleukine (IL)-6 en tumor-necrosefactor α (TNF α), waardoor het lichaam wordt beschermd tegen levensbedreigende pathologieën zoals kanker.

Niet alle macrofagen vertonen echter antitumorpotentieel. Bepaalde soorten macrofagen, dwz M2-achtige macrofagen, bevorderen tumorgroei. Gelukkig kan het gewenste macrofaagfenotype – een reeks eigenschappen die het resultaat zijn van de genetische samenstelling van de macrofaag – worden geactiveerd door de fysiologische micro-omgeving van de cellen te moduleren. Interessant is dat er in het verleden meerdere op nanomateriaal gebaseerde immunomodulatoren zijn ontwikkeld, waarvan bekend is dat ze de fenotype-overgang van macrofagen van M0 naar M1 vergemakkelijken.

Onlangs heeft een team van onderzoekers onder leiding van Dr. Na Kong en Dr. Yuan Yao van de ShanghaiTech University, China, een studie uitgevoerd om nieuwe immunomodulatoren te ontwerpen – biomimetische polypeptiden (BMPP’s) – die tumor-infiltrerende macrofagen zouden kunnen activeren, dwz M1- zoals macrofagen. Hun studie is gepubliceerd in BioDesign-onderzoek.

Voortbordurend op de ontwikkeling van BMPP’s merkt Dr. Yao op: “Door de novo eiwitontwerp en biosynthesetechnieken te combineren, hebben we een BMPP zelf-geassembleerde nano-immunomodulator ontworpen om de activering van een specifiek macrofaagfenotype te activeren. Het was de bedoeling dat het bestond uit (GGSGGPGGGPASAAANSASRATSNSP)n, het RGD-motief van collageen en het IKVAV-motief van laminine.”

Het is belangrijk op te merken dat eerder ontwikkelde nano-immunomodulatoren duidelijke beperkingen vertoonden, zoals biotoxiciteit en lage biocompatibiliteit.

Om dergelijke beperkingen te overwinnen, probeerden Dr. Yao en zijn team een ​​unieke aanpak. Ze ontwierpen en biosynthetiseerden een biomimetische nanofibril – een zeer geordende en stabiele structuur die bestaat uit zelfgeassembleerde repetitieve bouwstenen. Om dit te doen, valideerden ze de voorspelde monomeren en complexen van hogere orde met behulp van moleculaire dynamische simulaties – computationele studies die werden gebruikt om de beweging van atomen, moleculen of zelfs grote biomoleculen zoals polypeptiden en eiwitten na te bootsen.

De resulterende BMPP’s bevatten specifiek de RGD- en IKVAV-motieven – kleine door de natuur geconserveerde regio’s van eiwitten – omdat eerdere studies hebben aangetoond dat deze motieven aminozuurresiduen bevatten met vermeende immunomodulerende eigenschappen.

Na de biosynthese voerde het team verschillende tests uit, waaronder de enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA), om de werkzaamheid van de nieuw gebiosynthetiseerde BMPP’s te testen. Celproliferatietesten uitgevoerd met RAW264.7-cellen toonden de algemene bioveiligheid en cytocompatibiliteit van BMPP’s aan. Bovendien onthulden de resultaten van ELISA dat BMPP-nano-immunomodulatoren de eiwitexpressieniveaus van IL-6 en TNFα verhoogden, zonder de expressieniveaus van IL-10 te beïnvloeden.

Dit toonde duidelijk aan dat M1-macrofaagpolarisatie optrad bij hoge BMPP-concentraties en dat BMPP-nano-immunomodulatoren vermoedelijk de M1-achtige macrofagen activeerden.

“In tegenstelling tot nanodeeltjes op basis van metaal of synthetisch polymeer, vertonen deze BMPP’s uitstekende biocompatibiliteit, hoge werkzaamheid en nauwkeurige afstembaarheid in immunomodulerende effectiviteit. Met zulke bemoedigende bevindingen zijn we gemotiveerd om ons onderzoek naar kankerimmunotherapie-toepassingen voort te zetten”, zegt Dr. Yao.