Nieuwe klasse van zwitterionische fosfolipiden verbetert mRNA -afgifte

Een nieuwe studie uitgevoerd door onderzoekers van de Hokkaido University heeft een nieuwe klasse zwitterionische fosfolipiden onthuld die de functionele afgifte van mRNA in staat zijn om de functionele afgifte aanzienlijk te verbeteren. De studie was gepubliceerd in Geavanceerde wetenschap.

Een nieuwe fosfolipide, dope-CX, werd afgeleid van een verbinding genaamd dope, die zelf een fosfolipide is. Fosfolipiden zijn belangrijke componenten van celmembranen en worden gebruikt bij het creëren van lipide nanodeeltjes (LNP’s) voor gerichte medicijnafgifte.

Dope-CX kan een speciale structuur vormen die een “kubieke fase” wordt genoemd, die helpt bij het overwinnen van een grote uitdaging in mRNA-afgifte door LNP’s: endosomale ontsnapping. LNP’s worden in de cel genomen in de vorm van endosomen en ontsnappen uit deze endosomen (endosomale ontsnapping) is een belangrijke hindernis die de effectiviteit van mRNA -therapieën beperkt.

Het onderzoek, geleid door universitair hoofddocent Yusuke Sato aan de faculteit van de farmaceutische wetenschappen, Hokkaido University, toont aan dat dope-CX-lipiden met specifieke hydrofobe kettingstructuren niet-lamellaire kubieke fasen induceren wanneer gemengd met fosfatidylcholine (PC). Deze unieke eigenschap vergemakkelijkt membraanfusie-gemedieerde endosomale ontsnapping, wat leidt tot verbeterde mRNA-expressie in de lever in vergelijking met conventionele fosfolipiden zoals DSPC en dope.

“Endosomale ontsnapping blijft een van de belangrijkste uitdagingen bij RNA -afgifte, met efficiëntie vaak minder dan 10%”, legt Sato uit. “Onze studie benadrukt het potentieel van rationeel ontwikkelde fosfolipiden zoals dope-CX om deze beperking te overwinnen en de therapeutische toepassingen van mRNA te verbeteren.”

Specifieke dope-CX-derivaten, zoals dope-C8, vertoonden significant hogere mRNA-expressieniveaus in de lever. Deze lipiden werden snel geëlimineerd uit leverweefsel, waardoor de langdurige accumulatie en toxiciteitsproblemen werden verminderd. Gemanipuleerde gefunctionaliseerde fosfolipiden zijn veelbelovend voor het ontwikkelen van lipide nanodeeltjes (LNP’s) die worden gebruikt in mRNA -vaccins, behandeling van kanker, eiwitvervangingstherapie en meer.

Vooral de afgeleide dope-C8 toonde de hoogste efficiëntie, het verbeteren van endosomale ontsnapping en het beschermen van mRNA tegen afbraak in de bloedbaan. Het werd ook snel van de lever vrijgemaakt, waardoor toxiciteitsrisico’s worden geminimaliseerd. Deze bevindingen zijn echter beperkt tot muizen en verder onderzoek is nodig om hun toepasbaarheid bij mensen of andere dieren te bevestigen.

“Dit onderzoek bevordert niet alleen ons begrip van lipide-gebaseerde leveringssystemen, maar opent ook nieuwe wegen voor het rationele ontwerp van gefunctionaliseerde fosfolipiden”, voegt professor Hideyoshi Harashima, co-auteur van de studie toe.

Hoewel de huidige studie zich richt op leverspecifieke mRNA-afgifte, is het team van plan de bredere toepasbaarheid van dope-CX-lipiden over verschillende weefsels en administratieroutes te verkennen. Verder onderzoek naar de gedetailleerde mechanismen van membraanfusie en ruimtelijke interacties zullen de ontwikkeling van LNP’s van de volgende generatie begeleiden.