Nieuwe methode voor het formuleren van medicijnen kan leiden tot kleinere pillen

Ongeveer 60 procent van de geneesmiddelen op de markt hebben hydrofobe moleculen als actieve ingrediënten. Deze medicijnen, die niet oplosbaar zijn in water, kunnen moeilijk tot tabletten worden geformuleerd omdat ze moeten worden afgebroken tot zeer kleine kristallen om door het menselijk lichaam te worden opgenomen.

Een team van chemische ingenieurs van het MIT heeft nu een eenvoudiger proces bedacht voor het opnemen van hydrofobe medicijnen in tabletten of andere medicijnformuleringen zoals capsules en dunne films. Hun techniek, waarbij een emulsie van het medicijn wordt gemaakt en vervolgens wordt gekristalliseerd, zorgt ervoor dat een krachtigere dosis per tablet kan worden geladen.

“Dit is erg belangrijk, want als we een hoge medicijnbelading kunnen bereiken, betekent dit dat we kleinere doseringen kunnen maken die nog steeds hetzelfde therapeutische effect hebben. Dit kan de therapietrouw van de patiënt aanzienlijk verbeteren, omdat ze maar een heel klein medicijn hoeven te nemen en het is nog steeds erg effectief”, zegt Liang-Hsun Chen, een afgestudeerde MIT-student en de hoofdauteur van de nieuwe studie.

Patrick Doyle, de Robert T. Haslam Professor of Chemical Engineering, is de senior auteur van het artikel, dat vandaag verschijnt in Geavanceerde materialen.

Nano-emulsies

De meeste geneesmiddelen bestaan ​​uit een actief ingrediënt dat wordt gecombineerd met andere verbindingen, hulpstoffen genaamd, die helpen het geneesmiddel te stabiliseren en te controleren hoe het in het lichaam wordt afgegeven. De resulterende tabletten, capsules of films worden formuleringen genoemd.

Momenteel gebruiken farmaceutische bedrijven om formuleringen van hydrofobe geneesmiddelen te maken een proces waarbij de verbinding wordt gemalen tot nanokristallen, die gemakkelijker door menselijke cellen kunnen worden opgenomen. Deze kristallen worden vervolgens gemengd met hulpstoffen. Een hulpstof die vaak wordt gemengd met hydrofobe geneesmiddelen is methylcellulose, een verbinding die is afgeleid van cellulose. Methylcellulose lost gemakkelijk op in water, waardoor medicijnen sneller in het lichaam vrijkomen.

Deze methode wordt veel gebruikt, maar heeft volgens het MIT-team veel inefficiënties. “De maalstap is erg tijdrovend en energie-intensief, en het schuurproces kan veranderingen in de eigenschappen van actieve ingrediënten veroorzaken, wat de therapeutische effecten kan ondermijnen”, zegt Chen.

Hij en Doyle gingen op zoek naar een efficiëntere manier om hydrofobe medicijnen te combineren met methylcellulose, door een emulsie te vormen. Emulsies zijn mengsels van in water gesuspendeerde oliedruppels, zoals het mengsel dat ontstaat wanneer een saladedressing van olie en azijn wordt geschud.

Wanneer deze druppeltjes op de schaal van nanometers in diameter zijn, wordt dit soort mengsel een nano-emulsie genoemd. Om hun nano-emulsie te maken, namen de onderzoekers een hydrofoob medicijn genaamd fenofibraat, dat wordt gebruikt om het cholesterol te verlagen, en losten het op in een olie genaamd anisool. Vervolgens combineerden ze deze oliefase met methylcellulose opgelost in water, met behulp van ultrasone trillingen (geluidsgolven) om oliedruppeltjes op nanoschaal te creëren. Methylcellulose helpt voorkomen dat de water- en oliedruppeltjes opnieuw scheiden omdat het amfifiel is, wat betekent dat het zich kan binden aan zowel de oliedruppeltjes als het water.

Zodra de emulsie is gevormd, kunnen de onderzoekers deze in een gel veranderen door de vloeistof in een verwarmd waterbad te druppelen. Elke druppel die het water raakt, stolt binnen milliseconden. De onderzoekers kunnen de grootte van de deeltjes regelen door de grootte van de punt te veranderen die wordt gebruikt om de vloeistof in het waterbad te druppelen.

“De deeltjesvorming is bijna onmiddellijk, dus alles wat in je vloeibare druppel zat, wordt zonder verlies omgezet in een vast deeltje”, zegt Doyle. “Na het drogen hebben we nanokristallen van fenofibraat uniform verdeeld in de methylcellulosematrix.”

Kleinere pillen, meer drugs

Zodra de met nanokristallen beladen deeltjes zijn gevormd, kunnen ze worden vermalen tot poeder en vervolgens worden samengeperst tot tabletten, met behulp van standaard technieken voor het vervaardigen van geneesmiddelen. Als alternatief kunnen de onderzoekers hun gel in mallen gieten in plaats van in water te druppelen, waardoor ze medicijntabletten in elke vorm kunnen maken.

Met behulp van hun nano-emulsietechniek konden de onderzoekers een medicijnbelading van ongeveer 60 procent bereiken. Daarentegen hebben de momenteel beschikbare formuleringen van fenofibraat een geneesmiddelconcentratie van ongeveer 25 procent. De techniek kan eenvoudig worden aangepast om nog hogere concentraties te laden door de verhouding van olie tot water in de emulsie te verhogen, zeggen de onderzoekers.

“Dit kan ons in staat stellen om effectievere en kleinere medicijnen te maken die gemakkelijker te slikken zijn, en dat kan zeer gunstig zijn voor veel mensen die moeite hebben met het slikken van medicijnen”, zegt Chen.

Deze methode kan ook worden gebruikt om dunne films te maken – een type medicijnformulering dat de laatste jaren op grotere schaal wordt gebruikt en vooral gunstig is voor kinderen en ouderen. Zodra een nano-emulsie is gemaakt, kunnen de onderzoekers deze drogen tot een dunne film waarin medicijnnanokristallen zijn ingebed.

Naar schatting is ongeveer 90 procent van de medicijnen die nu in ontwikkeling zijn hydrofoob, dus deze benadering zou mogelijk kunnen worden gebruikt om formuleringen voor die medicijnen te ontwikkelen, evenals hydrofobe medicijnen die al in gebruik zijn, zeggen de onderzoekers. Veel veelgebruikte medicijnen, waaronder ibuprofen en andere ontstekingsremmende medicijnen zoals ketoprofen en naproxen, zijn hydrofoob.

“De flexibiliteit van het systeem is dat we verschillende oliën kunnen kiezen om verschillende medicijnen te laden, en er vervolgens een nano-emulsie van maken met ons systeem. We hoeven niet veel trial-and-error-optimalisatie te doen, omdat het emulgeringsproces hetzelfde”, zegt Chen.