Onderzoek naar celmechanica maakt chemotherapie vriendelijker

Kwaadaardige tumorcellen ondergaan gemakkelijker mechanische vervorming dan normale cellen, waardoor ze door het lichaam kunnen migreren. De mechanische eigenschappen van prostaatkankercellen die zijn behandeld met de meest gebruikte antikankermedicijnen, zijn onderzocht door het Instituut voor Kernfysica van de Poolse Academie van Wetenschappen in Krakau. Volgens de onderzoekers kunnen de huidige medicijnen effectiever en in lagere doseringen worden gebruikt.

Bij kanker is een sleutelfactor die bijdraagt ​​aan de vorming van metastase het vermogen van de neoplastische cellen om mechanische vervorming te ondergaan. Aan het Instituut voor Kernfysica van de Poolse Academie van Wetenschappen (IFJ PAN) in Krakau wordt al een kwart eeuw onderzoek gedaan naar de mechanische eigenschappen van cellen. De laatste studie, uitgevoerd in samenwerking met de afdeling Medische Biochemie van het Jagiellonian University Medical College, betrof verschillende geneesmiddelen die momenteel worden gebruikt bij chemotherapie bij prostaatkanker, en met name hun impact op de mechanische eigenschappen van kankercellen. De resultaten zijn optimistisch: alles wijst erop dat de doses van sommige medicijnen kunnen worden verlaagd zonder het risico te lopen dat ze hun effectiviteit verminderen.

Chemotherapie is een extreem brute aanval, niet alleen op de kankercellen van de patiënt, maar op alle cellen in het lichaam. Door het te gebruiken, hopen artsen dat de meer gevoelige tumorcellen zullen afsterven voordat de gezonde beginnen te sterven. In deze situatie is het cruciaal om te weten hoe u in een bepaald geval het optimale medicijn kiest en hoe u de minimale dosis bepaalt, wat enerzijds de effectiviteit van de behandeling garandeert en anderzijds de nadelige effecten van de therapie.

Al in 1999 toonden natuurkundigen van de IFJ PAN aan dat kankercellen gemakkelijker mechanisch vervormen. In de praktijk betekent dit feit dat ze met grotere efficiëntie door de nauwe bloedvaten van de bloedsomloop en / of lymfestelsel kunnen knijpen.

“De mechanische eigenschappen van een cel worden bepaald door elementen van het cytoskelet, zoals de microtubuli die we onderzoeken, opgebouwd uit tubuline (een eiwit), actinefilamenten en tussenliggende filamenten gemaakt van eiwitten zoals keratine of vimentine,” zegt prof. Malgorzata Lekka van de afdeling Biofysische Microstructuren IFJ PAN en voegt toe: “Biomechanische metingen van cellen worden uitgevoerd met behulp van een atoomkrachtmicroscoop. Afhankelijk van de behoefte kunnen we de sonde min of meer op de cel drukken, en zo verkrijgen we een mechanische respons afkomstig van structuren die ofwel aan het oppervlak liggen, dwz aan het celmembraan, of dieper, zelfs aan de celkern. Om informatie te verkrijgen over de effecten van een medicijn, moeten we echter evalueren welke bijdrage elk type cytoskeletvezel levert aan de mechanische eigenschappen van de cel. “

In de momenteel gerapporteerde resultaten presenteerden de in Krakau gevestigde natuurkundigen experimenten met behulp van de commercieel verkrijgbare DU145 menselijke prostaatkankercellijn. Deze lijn is gekozen vanwege de resistentie tegen geneesmiddelen. Door langdurige blootstelling aan geneesmiddelen worden deze cellen na verloop van tijd resistent tegen de geneesmiddelen en sterven ze niet alleen niet af, maar beginnen ze zich zelfs te delen.

“We concentreerden ons op de effecten van drie veelgebruikte geneesmiddelen: vinflunine, colchicine en docetaxel. Ze werken allemaal in op de microtubuli, wat wenselijk is omdat deze vezels essentieel zijn voor de celdeling. Docetaxel stabiliseert de microtubuli en verhoogt daarom ook de stijfheid van de tumor. cellen en maakt het voor hen moeilijk om door het lichaam te migreren. De andere twee geneesmiddelen destabiliseren de microtubuli, zodat kankercellen kunnen migreren, maar vanwege de verstoorde functies van het cytoskelet kunnen ze niet delen, “zegt Ph.D. student Andrzej Kubiak, de eerste auteur van het artikel gepubliceerd in het prestigieuze Nanoschaal.

De onderzoekers uit Krakau analyseerden de levensvatbaarheid en mechanische eigenschappen van cellen 24, 48 en 72 uur na medicamenteuze behandeling, en het bleek dat de grootste veranderingen drie dagen na blootstelling aan medicijnen werden waargenomen. Hierdoor konden ze twee concentraties medicijnen bepalen: een hogere, die cellen vernietigde, en een lagere, waarbij, hoewel cellen het overleefden, hun mechanische eigenschappen bleken te zijn veranderd. Om voor de hand liggende redenen was het bijzonder interessant wat er in het laatste geval met de cellen gebeurde. Voor de precieze interpretatie van sommige resultaten waren verschillende hulpmiddelen nodig, zoals een confocale microscoop en flowcytometrie. Het gebruik ervan was mogelijk dankzij samenwerking met het Instituut voor Farmacologie van de Poolse Academie van Wetenschappen in Krakau, het Departement Celbiologie van de Faculteit Biochemie, Biofysica en Biotechnologie van de Jagiellonian Universiteit en de Universiteit van Milaan (Departement Fysica, Universita degli Studi di Milano).

“Het is al enige tijd bekend dat wanneer microtubuli worden beschadigd, sommige van hun functies worden overgenomen door actinefilamenten. De combinatie van metingen van de mechanische eigenschappen van cellen met beelden van confocale en fluorescentiemicroscopen stelde ons in staat om dit effect waar te nemen. waren in staat om nauwkeurig de gebieden in de cel te bepalen die door een bepaald medicijn werden beïnvloed en om te begrijpen hoe de impact ervan in de loop van de tijd verandert, “benadrukte Ph.D. student Kubiak.

Uit het onderzoek van de fysici van Krakau kunnen praktische conclusies worden getrokken. Het effect van vinflunine is bijvoorbeeld duidelijk zichtbaar in het nucleaire gebied, maar wordt gecompenseerd door de actinefilamenten. Hierdoor blijft de cel stijf genoeg om zich verder te vermenigvuldigen. Anderzijds zijn 48 uur na toediening van het geneesmiddel de effecten van docetaxel het meest zichtbaar, voornamelijk aan de celperiferie. Dit feit maakt ons ook attent op de toegenomen rol van actinefilamenten en betekent dat de therapie moet worden ondersteund met een medicijn dat op deze filamenten inwerkt.

“Tot nu toe is er weinig onderzoek gedaan naar de effectiviteit van lage concentraties antikankermedicijnen. We laten zien dat de kwestie echt de moeite waard is om in te kijken. Want als we de werkingsmechanismen van individuele medicijnen begrijpen, kunnen we handhaven: en soms zelfs toenemen – hun huidige effectiviteit terwijl tegelijkertijd de bijwerkingen van chemotherapie worden verminderd. Op deze manier kan chemotherapie patiëntvriendelijker worden, wat niet alleen de fysieke gezondheid van de patiënt zou moeten beïnvloeden, maar ook hun mentale houding die zo noodzakelijk is in de strijd tegen kanker ”, besluit prof. Lekka.