Onderzoekers bevorderen inspanningen om de medicijnafgifte af te stemmen op de mitochondriën van cellen

Mitochondriale targeting en functionele gevolgen. (A) Representatieve confocale afbeeldingen die de colokalisatie van mitochondriale netwerken (rood-TOM20) tonen met verschillende mitochondriale targetingsequenties (groen): (i) scrLOS3, (ii) mtLOS1, (iii) mtLOS2 en (iv) mtLOS3. (B) en (C). De kwantificering van colokalisatie is gebaseerd op de Pearson’s correlatiecoëfficiënt (B) en de overlapcoëfficiënt van Mander (C). Het aantal geanalyseerde cellen per conditie was: scrLOS3 (n = 18), mtLOS1 (n = 12), mtLOS2 (n = 17) en mtLOS3 (n = 26). (D) Representatieve afbeeldingen van TMRE-gekleurde mitochondriale netwerken, inzetstukken tonen schaarse (i) en dichte (ii) mitochondriale netwerken. (E) Kwantificering van een mitochondriale fractie met hoog versus laag membraanpotentieel per cel na behandeling met scrLOS (n = 15), gratis Losartan (n = 17) en mtLOS3 (n = 32). (F) Kwantificering van het superoxidegehalte per cel, voertuig (n = 35), voertuig + Ang II (n = 48), scrLOS (n = 30), scrLOS + Ang II (n = 39), vrij losartan (n = 40 ), LOS + Ang II (n = 30), mtLOS (n = 32) en mtLOS + Ang II (n = 37). Credit: PNAS Nexus (2022). DOI: 10.1093/pnasnexus/pgac147

In een onderzoek met in het laboratorium gekweekte cellen, rapporteren Johns Hopkins Medicine-onderzoekers die gespecialiseerd zijn in veroudering, dat ze met succes een algemeen bloeddrukmedicijn rechtstreeks aan het binnenmembraan van mitochondriën hebben afgeleverd.

Het ontwikkelen van manieren om deze energieproducerende delen van de cel direct aan te pakken voor het afleveren van medicijnen is al lang een doel voor onderzoekers, omdat mitochondriën bijna elk biologisch proces aansturen, controleren of een rol spelen, inclusief natuurlijke celdood en veroudering. Veranderingen of afnames in mitochondriale activiteit en paden zijn nauw verbonden met verminderde orgaanfunctie en kwetsbaarheid. Maar vanwege de dubbele membraanstructuur van de mitochondriën, vonden wetenschappers het een uitdaging om medicijnmoleculen door het binnenmembraan te laten dringen en toegang te krijgen tot de kernfuncties van de organellen.

De nieuwe studie, beschreven in het 4 augustus nummer van PNAS Nexusrapporteert over een methode die in wezen een systeem kapt dat al door mitochondriën wordt gebruikt om zuurstof en andere chemicaliën naar het binnenmembraan te transporteren.

“Onze studie toont aan dat we het natuurlijke mitochondriale transportsysteem van het lichaam kunnen gebruiken om medicijnen veel nauwkeuriger af te leveren”, zegt Peter Abadir, MD, universitair hoofddocent geriatrische geneeskunde en gerontologie aan de Johns Hopkins University School of Medicine.

Voor de studie hebben de onderzoekers in het laboratorium drie natuurlijk voorkomende transporteiwitten gesynthetiseerd die interageren met mitochondriën. Vervolgens fuseerden ze een algemeen voorgeschreven bloeddrukmedicatie (losartan) aan elk van deze drie eiwitten om te bepalen welke het hoogste slagingspercentage had om het binnenmembraan van de mitochondriën binnen te dringen. Deze gefuseerde eiwitten, mtLOS1, mtLOS2 en mtLOS3 genoemd, waren in staat om het medicijn direct naar de mitochondriën te transporteren in een significant hogere concentratie dan mogelijk was met vrij losartan dat niet aan het transporteiwit was gefuseerd, toen ze in afzonderlijke onderzoeken in laboratoriumgekweekte cellen werden geïntroduceerd. Dit kon onder een microscoop worden gezien met behulp van fluorescentie.

In een proof-of-concept-experiment testten de onderzoekers ook een “gecodeerde” versie van mtLOS, die niet in het binnenmembraan kon doordringen.

Abadir zegt dat verder onderzoek nodig is, maar het doel is om mtLOS of andere natuurlijke transportroutes te gebruiken om medicijnen te leveren die direct en efficiënt gericht zijn op de biochemische onevenwichtigheden en verliezen die verband houden met chronische ontstekingen en verzwakte orgaanfunctie die kenmerkend zijn voor veroudering en veel aandoeningen.

“We weten dat mensen gedeeltelijk ouder worden door mitochondriale achteruitgang, en wetenschappers proberen al tientallen jaren therapieën rechtstreeks in het organel te krijgen om deze achteruitgang tegen te gaan”, zegt Abadir. “Dit is een nieuwe poging om verbindingen af ​​te leveren met behulp van de natuurlijke systemen van het lichaam, wat de negatieve bijwerkingen zowel op korte als op lange termijn aanzienlijk kan verminderen.”