Aanpasbaar platform voor nanogeneeskunde is veelbelovend voor het bevorderen van gepersonaliseerde mRNA-kankertherapieën

Messenger RNA (mRNA)-therapieën houden een aanzienlijke belofte in voor de toekomst van gepersonaliseerde kankerbehandeling, maar aanhoudende off-target effecten en behandelingsresistente micro-omgevingen van tumoren hebben beperkte vooruitgang geboekt.

Een nieuwe studie van onderzoekers van de Universiteit van Toronto en het Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, presenteert een tumor-aanpasbaar mRNA-nanogeneeskundeplatform dat efficiënte mRNA-afgifte aan kankercellen aantoonde in diermodellen van melanoom en triple-negatieve borstkanker, terwijl schadelijke effecten in gezonde weefsels werden geminimaliseerd.

Het onderzoeksteam liet ook zien hoe hun systeem een ​​sterke immuunrespons opwekte, waardoor ‘koude’ tumoren die niet goed reageren op immunotherapie effectief werden omgezet in ‘hete’ tumoren die dat wel deden.

Het preklinische onderzoek, geleid door Bowen Li, assistent-professor aan de Leslie Dan Faculteit Farmacie, Universiteit van Toronto, werd gepubliceerd vandaag binnen Natuur Nanotechnologie.

“We moeten off-target effecten aanpakken als we het therapeutische potentieel van mRNA voor kanker willen realiseren”, zegt Li, die ook de Canada Research Chair in RNA and Therapeutics bekleedt, en de GSK Chair in Pharmaceutics and Drug Delivery. “Deze studie laat zien dat we met het nieuwe platform snel een toedieningssysteem kunnen aanpassen voor een specifiek kankertype, terwijl we ook de toxiciteit buiten het doelwit kunnen verminderen.”

Het platform, TITUR genaamd, integreert twee sleutelcomponenten: op tumor aangepaste ioniseerbare lipiden (TI’s) die het mRNA specifiek aan tumorcellen afleveren, en tumorspecifieke niet-getranslateerde gebieden (TUR’s) die de mRNA-translatie van het gekozen therapeutische eiwit uitsluitend beperken tot tumorcellen. Deze tweeledige aanpak maakt de expressie mogelijk van 4HB, een immunogeen celdood (ICD)-inducerend eiwit, precies in tumorcellen, terwijl systemische toxiciteiten worden verminderd.

“Het 4HB-eiwit induceert immunogene celdood, wat wenselijk is omdat dit proces niet alleen tumorcellen doodt, maar ook het immuunsysteem activeert, waardoor resterende kankercellen worden geëlimineerd. Maar 4HB kan ook zeer giftig zijn voor gezonde cellen”, aldus Li. Door de expressie van 4HB vrijwel uitsluitend te beperken tot tumorcellen, verminderde het TITUR-platform de tumorgroei en vertoonde het tegelijkertijd een superieur veiligheidsprofiel in vergelijking met industriestandaardbenaderingen die afhankelijk zijn van mRNA-afgiftesystemen die worden gebruikt voor vaccins tegen infectieziekten zoals COVID-19.

“Het TITUR-platform brengt gepersonaliseerde geneeskunde voor kanker dichter bij de realiteit”, zegt Hansen He, senior wetenschapper bij het Princess Margaret Cancer Centre. “Als we in de toekomst sequentiegegevens uit patiëntmonsters kunnen integreren om het TITUR-ontwerp verder te verfijnen, zou dit echt gepersonaliseerde kankerimmunotherapie mogelijk kunnen maken met verbeterde veiligheid en werkzaamheid.”

Een veelzijdige, modulaire oplossing voor belangrijke uitdagingen bij de behandeling van mRNA-kanker. Uit de nieuwe studie blijkt dat TITUR zeer specifieke en effectieve therapieën biedt en tegelijkertijd een duurzame immuunrespons induceert die het risico op herhaling en metastase kan verminderen. Beide componenten van het platform kunnen worden aangepast op basis van het tumortype en de therapeutische behoeften, en toekomstig onderzoek zal erop gericht zijn het platform uit te breiden voor meer soorten kanker.