Onderzoekers kraken de code van de oude immuunverdediging van het lichaam

Een samenwerkingsteam van de School of Engineering and Applied Science en de Perelman School of Medicine hebben de wiskunde ontrafeld van een 500 miljoen jaar oud eiwitnetwerk dat zich gedraagt ​​als de uitsmijter van het lichaam, “beslissen” die buitenlandse materialen worden afgebroken door immuuncellen en die toegestaan ​​zijn.

“Het complementsysteem is misschien wel het oudste deel van ons extracellulaire immuunsysteem”, zegt Jacob Brenner, een arts-wetenschapper aan de Universiteit van Pennsylvania. “Het speelt een cruciale rol bij het identificeren van vreemde materialen zoals microben, medische hulpmiddelen of nieuwe medicijnen – vooral de grotere, zoals in het covid -vaccin.”

Het complementsysteem kan echter tegelijkertijd vriend en vijand spelen en bescherming bieden met de ene hand terwijl het lichaam met de andere backhandt. In sommige gevallen kan dit oude netwerk de omstandigheden zoals een beroerte aanzienlijk verergeren door zich te richten op de eigen weefsels van het lichaam.

Zoals Brenner uitlegt, laten lekkende bloedvaten complementeiwitten toe om zich te richten op hersenweefsel, waardoor het immuunsysteem ten onrechte een aanval op de eigen cellen van het lichaam lanceert en patiëntresultaten verergert.

Nu, met behulp van een combinatie van nat-lab-experimenten, gekoppelde differentiaalvergelijkingen en op computers gebaseerde modellering en simulaties, heeft het collaboratieve team de wiskundige taal gedecodeerd achter de “beslissing” van het complementnetwerk om aan te vallen.

Hun rapporteren bevindingen in Cel, Het team identificeert een moleculair omslagpunt dat bekend staat als de kritieke percolatiedrempel, die is gebaseerd op hoe dicht aanvullende bindende locaties op de oppervlakken van de modelinvaller zijn opgenomen die ze hebben ontworpen.

Als de afstand tussen bindingsplaatsen te breed is – boven een drempel – verbruikt activering activering; Daaronder ontsteekt het complementnetwerk, een kettingreactie van de werving van immuunagent die zich verspreidt als een lopend vuurtje.

“Deze ontdekking stelt ons in staat om therapeutica te ontwerpen zoals u een auto of een ruimteschip zou ontwerpen-het gebruik van de principes van fysica om te begeleiden hoe het immuunsysteem zal reageren-in plaats van te vertrouwen op vallen en opstaan”, zegt Brenner, die co-senior auteur van de studie is.

Het vereenvoudigen van complexiteit

Hoewel veel onderzoekers proberen complexe biologische systemen te verdelen in kleinere en kleinere componenten, zoals cellen, organellen en moleculen – benaderde het team het systeem als een set van eenvoudigere wiskundige waarden die zich houden aan parameters zoals dichtheid, afstand en snelheid.

“Niet elk aspect van de biologie kan op die manier worden beschreven”, zegt co-senior auteur Ravi Radhakrishnan, bio-engineering-voorzitter en professor in Penn Engineering. “Het complementpad is vrij alomtegenwoordig over veel soorten en is door een zeer lange evolutionaire tijd bewaard, dus we wilden het proces beschrijven met behulp van een theorie die universeel is.”

Ten eerste, een team van Penn Medicine, onder leiding van materiaalwetenschapper Jacob Myerson en Nanomedicine Research Associate Zhicheng Wang, nauwkeurig gemanipuleerde liposomen-tiny, vetdeeltjes op nanoschaal dat vaak wordt gebruikt als een platform voor medicijnafgifte-door ze te bestuderen met immuunsysteembindingsplaatsen. Ze genereerden tientallen liposoombatches, elk met een precies afgestemde dichtheid van bindingsplaatsen, en zagen vervolgens hoe complementeiwitten in vitro gebonden en verspreidden.

Het team analyseerde vervolgens de experimentele gegevens met wiskundige hulpmiddelen om de bindende spread -dynamiek en de wervingspercentages van het immuunelement te beoordelen en gebruikte computationele hulpmiddelen om de reacties te visualiseren en te simuleren om te identificeren wanneer drempels werden benaderd.

Wat ze in het lab hebben waargenomen – die nauwere afstand van eiwitten verhoogde de immuunactiviteit – wordt veel duidelijker wanneer ze worden bekeken door een wiskundige lens.

De aanpak van het team haalde uit Complexity Science, een veld dat wiskunde en fysica gebruikt om systemen te bestuderen met veel bewegende delen. Door de biologische details weg te strippen, konden ze fundamentele patronen identificeren – zoals kantelpunten en faseveranderingen – die verklaren hoe het immuunsysteem besluit wanneer toeslaan.

“We namen die eerste observatie en probeerden vervolgens precies te bepalen hoe nauw op elkaar afstandde dat eiwitten op het oppervlak waren”, zegt Myerson. “We hebben ontdekt dat er deze drempelafstand is die echt de sleutel is om te begrijpen hoe dit complementmechanisme kan worden ingesteld of uitgeschakeld in reactie op de oppervlaktestructuur.”

“Als je alleen naar de moleculaire details kijkt, is het gemakkelijk om te denken dat elk systeem uniek is”, voegt Radhakrishnan toe. “Maar wanneer u wiskundig aangevuld bent, ziet u een patroon ontstaan, niet anders dan hoe bosbranden zich verspreiden, of warm water percoleert via koffiedik.”

Het proces van percolatie

Hoewel veel van het onderzoek naar percolatie plaatsvond in de jaren 1950, in de context van petroleumextractie, kwam de fysica overeen met die die de onderzoekers waarnamen in complementeiwitten. “De dynamiek van ons systeem is volledig in kaart gebracht op de vergelijkingen van percolatie”, zegt Myerson.

Sahil Kulkarni, een doctoraatsstudent in het laboratorium van Radhakrishnan, ontdekte niet alleen dat de wiskunde van percolatie de experimentele resultaten voorspelde die de teams van Brenner en Myerson waarnamen, maar dat complementactivering een discrete reeks stappen volgt.

Ten eerste treedt een “ontstekingsgebeurtenis” op, waarbij een vreemd deeltje contact maakt met het immuunsysteem. “Het is als een sintel die in een bos valt”, zegt Kulkarni. “Als de bomen te ver uit elkaar liggen, verspreidt het vuur zich niet. Maar als ze dicht bij elkaar zijn, brandt het hele bos.”

Net zoals sommige bomen in een bosbrand alleen worden gezongen, voorspelt de percolatietheorie in de context van de biologie dat niet alle vreemde deeltjes volledig moeten worden gecoat in complementeiwitten om een ​​immuunrespons te activeren. “Sommige deeltjes zijn volledig overspoeld, terwijl anderen slechts een paar eiwitten krijgen”, legt Kulkarni uit.

Het lijkt misschien suboptimaal, maar die patchiness is waarschijnlijk een functie, geen bug – en een van de belangrijkste redenen dat evolutie percolatie heeft gekozen als de methode voor het activeren van complement in de eerste plaats. Het stelt het immuunsysteem in staat om efficiënt te reageren door alleen “voldoende” vreemde lichamen te coaten voor herkenning zonder middelen te overleven of zonder onderscheid elk deeltje aan te vallen.

In tegenstelling tot ijsvorming, die voorspelbaar en onomkeerbaar zich uit een enkel groeiend kristal verspreidt, zorgt percolatie voor meer gevarieerde, flexibele reacties, zelfs degenen die zelfs kunnen worden teruggedraaid. “Omdat de deeltjes niet uniform gecoat zijn, kan het immuunsysteem het teruglopen”, voegt Kulkarni toe.

Het is ook energiezuinig. “Het produceren van complementeiwitten is duur”, zegt Radhakrishnan. “Percolation zorgt ervoor dat u alleen gebruikt wat u nodig hebt.”

De volgende stappen langs de ontdekkingcascade

Vooruitkijkend is het team verheugd om hun wiskundige kader toe te passen op andere complexe biologische netwerken zoals de stollingscascade- en antilichaaminteracties, die afhankelijk zijn van vergelijkbare interacties en dynamiek.

“We zijn met name geïnteresseerd in het toepassen van deze methoden op de coagulatiecascade- en antilichaaminteracties”, zegt Brenner. “Deze systemen, zoals complement, omvatten dichte netwerken van eiwitten die een seconde beslissingen nemen, en we vermoeden dat ze vergelijkbare wiskundige regels kunnen volgen.”

Bovendien wijzen hun bevindingen op een blauwdruk voor het ontwerpen van veiligere nanomedicines, merkt Kulkarni op, waarin wordt uitgelegd hoe formuleringswetenschappers dit kunnen gebruiken om nanodeeltjes te verfijnen-die eiwitafstand bieden om te voorkomen dat complement wordt geactiveerd. Dit kan helpen immuunreacties te verminderen in lipidengebaseerde vaccins, mRNA-therapieën en auto-behandelingen, waarbij complementactivering voortdurende uitdagingen vormt.

“Dit soort problemen leven op het snijvlak van velden”, zegt Myerson.

“U hebt wetenschaps- en technische knowhow nodig om precisiesystemen te bouwen, complexiteitswetenschap om 100s vergelijkingen te verminderen, elke eiwit-eiwitinteractie te modelleren naar een essentiële drie, en medische professionals die de klinische relevantie kunnen zien. Investeren in teamwetenschap versnelde deze resultaten.”