Onderzoekers ontwikkelen orale insuline-nanodeeltjes die een alternatief kunnen zijn voor prikken

Wetenschappers van de Nanyang Technological University, Singapore (NTU Singapore) hebben insuline-nanodeeltjes ontwikkeld die op een dag de basis kunnen worden voor een oraal medicijn en een alternatief voor insuline-injecties voor diabetespatiënten.

In een preklinische studie voerde het NTU Singapore-team insuline-bevattende nanodeeltjes aan ratten en ontdekte dat insuline minuten later in hun bloed toenam.

Insulinetherapie is vaak een belangrijk onderdeel van de behandeling van diabetes, een stofwisselingsziekte die wereldwijd 422 miljoen mensen treft. In Singapore zal het aantal diabetici naar verwachting groeien tot 1 miljoen – bijna een vijfde van de bevolking – in 2050.

Het oraal toedienen van insuline heeft de voorkeur boven insuline-jabs voor patiënten, omdat het minder pijn veroorzaakt dan jabs, en dus kan leiden tot een betere therapietrouw van de patiënt. Maar orale dosering blijft een uitdaging. Omdat insuline een eiwit is, wordt het afgebroken in het maagdarmkanaal voordat het zelfs de bloedbaan kan bereiken om de bloedglucose te reguleren.

Om deze uitdaging het hoofd te bieden, ontwierp het interdisciplinaire team, bestaande uit wetenschappers van NTU’s School of Materials Science and Engineering en de Lee Kong Chian School of Medicine (LKCMedicine), een nanodeeltje geladen met insuline in de kern, vervolgens bedekt met afwisselende lagen insuline en chitosan, een natuurlijke suiker. Dosering wordt bereikt door het aantal lagen in het nanodeeltje te regelen.

Door laboratoriumexperimenten met celculturen en ratmodellen, toonde het team onder leiding van NTU-hoofdonderzoeker Dr. Huang Yingying, universitair hoofddocent Yusuf Ali en voormalig NTU-professor Subbu Venkatraman, aan dat dit laag-voor-laag gecoate nanodeeltje stabiel is tijdens het passeren. de maag in de dunne darm met minimale insulineafgifte, en kan door de darmwanden in de bloedbaan terechtkomen.

Dr. Huang Yingying van de School of Materials Science and Engineering aan NTU, de co-hoofdauteur van de studie, zei: “Pogingen om orale insulineproducten te ontwikkelen hebben weinig succes gehad, omdat deze producten ofwel een veiligheidsrisico met zich meebrengen, ofwel frequent moeten worden gedoseerd. vanwege het vermogen van het medicijn om slechts een kleine hoeveelheid insuline te bevatten. De tests van onze door NTU ontwikkelde insuline-nanodeeltjes bij ratten tonen aan dat het een voldoende grote hoeveelheid insuline kan bevatten voor het gewenste therapeutische effect en tegelijkertijd klein genoeg is om passeren darmwanden in de bloedbaan. Dit duidt op de mogelijke toepassing ervan voor orale insulinetoediening bij mensen. Wij geloven dat hetzelfde concept ook nuttig zou kunnen zijn voor andere eiwitgeneesmiddelen die normaal gesproken moeten worden geïnjecteerd. “

Universitair hoofddocent Yusuf Ali van NTU LKCMedicine, de co-auteur van de studie, zei: “Insuline wordt nu meerdere keren per dag met een dunne naald onder de huid toegediend, afhankelijk van de formulering. Afgezien van de pijn en het ongemak, komen deze prikken ook met een risico dat patiënten zich niet bewust zijn van hun lage bloedsuikerspiegel, wat bij diabetespatiënten zou kunnen uitgroeien tot een mogelijk dodelijke aandoening. LKCMedicine neemt de ontwikkeling van dit nanodeeltje nu voort met meer preklinisch werk, en we hopen dat ons werk vervang op een dag pijnlijke insuline-injecties door een simpele en kleine pil. “

De bevindingen zijn gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Nanoschaal in november.

Een meerlaagse benadering van orale insulinetoediening

Insuline is een van nature voorkomend hormoon dat essentieel is voor de regulering van de bloedglucosespiegel, vooral na een maaltijd.

Bij gezonde personen komt insuline geproduceerd in de alvleesklier in de bloedbaan terecht en wordt het gedistribueerd naar de belangrijkste metabolische organen. Het instrueert de lever, spieren en vetcellen om meer glucose uit de bloedbaan op te nemen en op te slaan voor toekomstig gebruik.

Tegelijkertijd stimuleert insuline de lever om de snelheid van nieuwe glucoseproductie te verlagen, en al met al dienen deze om de bloedglucosespiegels effectief te verlagen.

Diabetespatiënten daarentegen produceren niet voldoende insuline om aan de behoeften van het lichaam te voldoen. In ernstige gevallen moet insuline via een naald in het vetweefsel onder de huid worden toegediend. Van daaruit gaat het naar de algemene bloedcirculatie door het lichaam voordat het naar de lever gaat.

Het door NTU ontwikkelde orale insuline-nanodeeltje bootst beter de route na waarmee natuurlijke insuline de bloedbaan binnenkomt vanuit de lever, een belangrijk orgaan voor het reguleren van de bloedglucosespiegels.

Elk van deze nanodeeltjes is ongeveer 200 nm groot – minstens 1000 keer kleiner dan een stuifmeelkorrel. Insuline wordt eerst in het liposoom geladen, een klein bolletje in de kern van het nanodeeltje. Het liposoom wordt vervolgens bekleed met 11 afwisselende lagen insuline en chitosan met drie verschillende molecuulgewichten, een benadering waardoor meer insuline kan worden geladen.

Wanneer het insuline-nanodeeltje een zure omgeving van de maag binnengaat, beginnen de lagen elkaar af te stoten, wat resulteert in de langzame afgifte van insuline uit de buitenste laag en naar binnen. Hoewel het wat insuline verliest terwijl het door het maagdarmkanaal reist, heeft het nanodeeltje voldoende coatings dat tegen de tijd dat het door de darmwand en in de bloedbaan wordt getransporteerd, de insuline in de resterende lagen en in de liposoomkern nog intact is.

Proof-of-concept-studie

Om de haalbaarheid van het insuline-nanodeeltje voor orale toediening te onderzoeken, voerde het NTU-team eerst een reeks laboratoriumexperimenten uit om de stabiliteit van het nanodeeltje vast te stellen, het vermogen om door de darmwand te gaan en de werkzaamheid van de insuline in de nanodeeltjes die zijn getransporteerd. door de darmwand.

Na het achterlaten van de nanodeeltjes in vloeistof die de maagomgeving simuleert, ontdekte het team dat 6 procent van de insuline uit het nanodeeltje binnen een uur vrijkwam en 94 procent ingekapseld bleef. Het duurt ongeveer een uur voordat voedsel door de maag en in de dunne darm komt, die een minder agressieve omgeving heeft.

Bij testen op de menselijke cellijn Caco-2 – een veelgebruikt model voor het bestuderen van het transport van moleculen door de darmwand – ontdekten de wetenschappers dat de hoeveelheid insuline die erdoorheen werd getransporteerd drie keer zo hoog was als het in het nanodeeltje werd geladen, vergeleken met kale insuline. oplossing.

De wetenschappers testten ook de snelheid waarmee insuline van nanodeeltjes wordt opgenomen en uitgescheiden in de bloedbaan van ratten. Bij ratten die oraal werden gevoed met insuline-nanodeeltjes, piekte de insulineconcentratie in het bloed na 30 minuten en was deze volledig geëlimineerd in vier uur.

Assoc Prof Yusuf Ali zei: “Alles bij elkaar genomen, toonden deze laboratoriumexperimenten aan dat onze laag-voor-laag-benadering de blootstelling van insuline aan de gastro-intestinale omgeving beperkte, waardoor voortijdige afbraak van de insuline werd voorkomen. We onderzoeken nu of deze piek eerder komt dan de 30-minuten-markering – een indicator van hoe nauwkeurig de insuline uit ons nanodeeltje de eb en vloed volgt van natuurlijk geproduceerde insuline in de bloedbaan. “

De snelle opname en eliminatie van insuline die vrijkomt uit deze meerlagige nanodeeltjes toont een proof of concept aan bij het repliceren van maaltijdgerelateerde metabolische reacties bij personen zonder diabetes, zei dr.Huang, eraan toevoegend dat het niveau van insulineconcentratie verder kan worden verhoogd door de aantal afwisselende insuline- en chitosanlagen op het nanodeeltjesoppervlak.