Op nanodeeltjes gebaseerde gerichte afgifte ontketent het volledige vermogen van anti-kankerdrugs

Een nieuwe studie beschrijft de ontwikkeling van een op nanodeeltjes gebaseerd systeem dat geconcentreerde chemotherapie specifiek aan kankercellen en niet normale cellen levert, waardoor clinici mogelijk hogere, effectievere doses anti-kankergeneesmiddelen toe kunnen geven, terwijl sommige van de bekende toxische bijwerkingen worden vermeden.

De studie, “het mogelijk maken van tumorspecifieke medicijnafgifte door zich te richten op het Warburg-effect van kanker”, is gepubliceerd in Celrapporten Medicine.

Glucosemetabolisme in kankercellen en gezonde cellen

Kankercellen zijn uiterst moeilijk te onderscheiden van gezonde cellen – dit is hoe ze detectie door het immuunsysteem van ons lichaam voorkomen. Het blijft daarom een ​​fysiologische uitdaging om kankercellen te doden zonder in het proces gezonde cellen te beschadigen. Om giftige bijwerkingen te voorkomen, moeten artsen behandelingen zoals chemotherapie en immunotherapiemiddelen in beperkte doses toedienen, waardoor hun effectiviteit wordt beperkt.

Om dit probleem aan te pakken, probeerden onderzoekers van het Comprehensive Cancer Center van de Universiteit van Chicago Medicine een methode voor medicijnafgifte te ontwikkelen die specifiek in de buurt van tumorcellen werd vrijgegeven.

Ze bereikten dit door een bekend fenomeen te exploiteren dat het ‘Warburg-effect’ wordt genoemd, dat een verschil inhoudt in de manier waarop kankercellen glucose metaboliseren in vergelijking met gezonde cellen. In plaats van glucose volledig af te breken tot koolstofdioxide en water om veel energie te genereren, breken kankercellen meestal glucose af naar een molecuul genaamd lactaat, waardoor een kleinere hoeveelheid energie wordt gegenereerd.

“Afhankelijk van het type kankercellen, kunnen sommige solide tumoren meer dan 40-voudig hogere lactaatconcentratie accumuleren dan normaal,” zei senior auteur Xiaoyang Wu, Ph.D., universitair hoofddocent aan het Ben May Department of Cancer Research aan de Universiteit van Chicago.

“Het idee was dus om te profiteren van deze dramatische verandering in een specifieke metaboliet en een medicijnafgiftesysteem te maken dat specifiek zich richt op deze lactaatrijke omgevingen.”

Hoe werkt de medicijnafgifte van nanodeeltjes?

Wu en zijn collega’s gebruikten nanodeeltjes – met name microscopische silicaruimteeltjes met poriën waarin een verscheidenheid aan geneesmiddelen voor kanker kan worden geladen. Deze deeltjes, klein genoeg om in de bloedbaan te worden geïnjecteerd, worden al tientallen jaren gebruikt om de medicijnafgifte te verbeteren, maar slechts enkele zijn momenteel goedgekeurd voor klinisch gebruik bij de behandeling van kanker.

De nieuwigheid van Wu’s nanodeeltje is dat het wordt geregeld door een lactaat-specifieke schakelaar. De schakelaar bestaat uit twee delen: de eerste is lactaatoxidase, een enzym dat lactaat bindt en afbreekt en waterstofperoxide produceert, en de tweede is een waterstofperoxide-gevoelig molecuul dat het nanodeeltje duikt, waardoor het medicijn wordt vrijgegeven.

Op deze manier, wanneer het nanodeeltje zich in lactaat-arme omgevingen bevindt, zoals gezonde weefsels in het lichaam, blijft het afdekmateriaal intact, waardoor het medicijn geen schade aan deze weefsels veroorzaakt. Maar in een lactaatrijke omgeving zoals het gebied binnen en rond een tumor, begint het lactaatoxidase het lactaat af te breken, waardoor een voldoende hoge concentratie waterstofperoxide wordt gegenereerd om de afbraak van het afdekmateriaal en afgifte van het geneesmiddel te activeren.

“Ik had er al lang over nagedacht om specifiek op lactaat te targeten, omdat het zo verrijkt is in tumoren,” zei Wu.

“Maar lactaat zelf is geen zeer reactieve chemische stof, dus het was moeilijk om een ​​systeem te creëren dat chemisch reageerde op lactaat. De grootste innovatie was het ontwerpen van een schakelaar die dit kankerspecifieke signaal vertaalde naar een chemisch actief molecuul: waterstofperoxide.”

Met behulp van muizen om twee verschillende vormen van kanker te modelleren, testten Wu en zijn collega’s het vermogen van het nanodeeltje om zijn lading in tumoren specifiek vrij te geven. Zoals ze hadden verwacht, werd het medicijn specifiek vrijgegeven in de lactaatrijke tumoromgeving, en niet in gezonde weefsels.

Vergeleken met het direct injecteren van het medicijn zelf in de bloedbaan-de typische methode voor het toedienen van chemo-geneesmiddelen-was het nanodeeltje in staat om een ​​10-voudige hogere concentratie van het geneesmiddel in de tumor te leveren. Ze ontdekten ook dat deze leveringsmethode de resultaten verbeterde, zoals het vertragen van tumorgroei en verhoogde overleving ten opzichte van directe drugsinjectie.

Een ander voordeel van deze methode is dat de lactaatconcentratie al wordt gemeten bij kankerpatiënten, omdat het een nuttige biomarker is om de progressie van kanker aan te geven.

“Het is heel eenvoudig om lactaat te kwantificeren bij menselijke patiënten met behulp van niet -invasieve beeldvormingsmethoden zoals MRI,” zei Wu. “En omdat we lactaat in tumoren nauwkeurig kunnen kwantificeren, zou het een zeer goed middel zijn om patiënten te screenen op klinische onderzoeken en te voorspellen hoe ze op de behandeling zouden reageren.”

Brede potentiële toepassingen voor lactaat-gated nanodeeltjes

In de eerste tests van hun nanodeeltjesplatform concentreerden Wu en zijn collega’s zich grotendeels op een gemeenschappelijk medicijn genaamd doxorubicine, dat een primaire therapie is voor verschillende kankers zoals borstkanker, sarcoom, lymfoom en acute lymfocytaire leukemie. Ze toonden echter ook aan dat verschillende andere chemotherapie -medicijnen en immunotherapie -geneesmiddelen met succes op de nanodeeltjes kunnen worden geladen.

“Door deze specifieke schakelaar te ontwerpen die de afgifte van geneesmiddelen regelt op basis van een goed gekarakteriseerde verandering in de micro-omgeving van kanker, hopen we het veiligheidsprofiel voor veel geneesmiddelen te verbeteren en een verhoogde dosis toe te passen om kankercellen effectiever te doden,” zei hij.

Kanker is niet de enige ziekte geassocieerd met een verhoogde lactaatconcentratie. Patiënten met artritis kunnen bijvoorbeeld hogere niveaus van lactaat in hun gewrichten hebben als gevolg van chronische ontsteking. Omdat ontstekingsremmende medicijnen ook de immuunrespons voor het hele lichaam onderdrukken, kunnen ze de patiënt ook een hoger risico op infecties brengen. Het lactaat-gated nanodeeltje, met zijn specifieke targeting van lactaatrijke omgevingen, zou dit algemene nadelige effect helpen vermijden, net zoals bij geneesmiddelen voor giftige kanker.

Op weg naar klinische implementatie en toekomstig onderzoek

Wu was mede-oprichter van een oncologie-startup genaamd Alnair Therapeutics via het Polsky Center for Entrepreneurship and Innovation om dit onderzoek naar een hoger niveau te tillen.

“In het laboratorium heb je maar een kleine batch nodig. Voor klinische proeven hebben we echter een 10-voudig grotere hoeveelheid nodig, omdat mensen zo groot zijn! Dus het opschalen van het productieproces is onze huidige uitdaging,” zei Wu.

“Het eerste doel is om productiewerk te maken met Doxil [brand name for doxorubicin]omdat het zo goed gekarakteriseerd is. Maar we zijn erg geïnteresseerd in het uitbreiden van het platform naar andere geneesmiddelen voor kankertherapie, omdat hoge toxiciteit een veel voorkomend probleem is. “

Wu is ook geïnteresseerd in het verder onderzoeken van de unieke aspecten van tumormetabolisme.

“Er zijn veel meer onbekende verschillen tussen het metabolisme van kankercellen en regelmatig celmetabolisme,” zei hij. “Mijn persoonlijke interesse is om meer te weten te komen over wat er verandert in tumorcellen en wat voor soort chemische signalen we kunnen gebruiken om kankers te richten, misschien niet alleen door medicijnafgifte, maar ook door andere benaderingen.”