![(a) Anionische Lipo-ORG maakte effectieve toegang tot lymfevaten en hoge accumulatie in lymfeklieren mogelijk. Effectieve cellulaire toegang en endosoomontsnapping van mRNA en cGAMP werd bereikt in DC's en versterkte de presentatie van antigeen aan T-cellen. Tumorantigenen werden gepresenteerd na de afgifte van mRNA. cGAMP activeerde de STING-route om IFN-I te activeren, wat de aangeboren en adaptieve immuunreacties versterkte. T-celontsteking en immuungeheugeneffect werden geïnitieerd voor de eliminatie van de tumor, wat verder werd verbeterd in combinatie met anti-PD-L1-therapie. (b) Een korte kijk op de verdere optimalisatie van nanovaccins voor het targeten van lymfeklieren en efficiënte toediening door middel van machinale leertechnieken. Krediet: Science China Press Rationeel ontwerp van mRNA-nanovaccin voor immunotherapie tegen kanker](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2023/rational-design-of-mrn.jpg)
(a) Anionische Lipo-ORG maakte effectieve toegang tot lymfevaten en hoge accumulatie in lymfeklieren mogelijk. Effectieve cellulaire toegang en endosoomontsnapping van mRNA en cGAMP werd bereikt in DC’s en versterkte de presentatie van antigeen aan T-cellen. Tumorantigenen werden gepresenteerd na de afgifte van mRNA. cGAMP activeerde de STING-route om IFN-I te activeren, wat de aangeboren en adaptieve immuunreacties versterkte. T-celontsteking en immuungeheugeneffect werden geïnitieerd voor de eliminatie van de tumor, wat verder werd verbeterd in combinatie met anti-PD-L1-therapie. (b) Een korte kijk op de verdere optimalisatie van nanovaccins voor het targeten van lymfeklieren en efficiënte toediening door middel van machinale leertechnieken. Krediet: Science China Press
Messenger RNA (mRNA)-vaccins zorgen voor een revolutie in de behandeling van kanker. Ze kunnen in korte tijd flexibel worden ontwikkeld, waardoor tijdelijke expressie van meerdere antigenen mogelijk is voor veilige en efficiënte immunisatie. Een diversiteit aan mRNA-vaccins wordt in de kliniek onderzocht ten behoeve van patiënten met kanker.
De vertaling van mRNA-vaccins wordt echter nog steeds belemmerd door meertrapsafgiftebarrières voordat een sterke immuniteit wordt geïnitieerd, waaronder snelle klaring, slechte targeting op lymfoïde organen en dendritische cellen, katalytische hydrolyse en een zwak vermogen om door fosfolipidedubbellagen te gaan. Bovendien kan vaccinatie met alleen mRNA bij afwezigheid van adjuvantia nauwelijks een sterke immuunrespons opwekken. Het blijft een uitdaging om de cytosolische afgifte van mRNA te verbeteren en de in vivo vaccinatie-effectiviteit ervan in combinatie met adjuvantia te bevorderen.
In de afgelopen decennia is gerapporteerd dat een groot aantal nanocarriers de transfectie-effectiviteit van nucleïnezuurmedicijnen bevorderen of medicijnen afleveren aan lymfeklieren. Deze onderzoeken bieden waardevolle kenmerken, waaronder grootte, oppervlaktelading, modificatie, reactievermogen, componenten en cytotoxiciteit om het doel van lymfeklierdrainage of cytosolische toegang te bereiken.
Machine learning-technieken bieden krachtige hulpmiddelen voor het onderzoeken van de fysisch-chemische kenmerken en biologische kenmerken van deze nanodeeltjes, en vergemakkelijken het ontwerp van nanodragers met hoge efficiëntie. Gewoonlijk werden machine learning-modellen getraind, geselecteerd en geoptimaliseerd met hoogwaardige en enorme datasets uit berekeningen en experimentele data met hoge doorvoer, en gaven ze op hun beurt richting aan het rationele ontwerp, de screening en de optimalisatie van nanodragers.
Door gebruik te maken van de bestaande databases van nanocarriers kan machinaal leren inzichten verschaffen in het rationeel ontwerp van nanovaccins met hoge efficiëntie.
In een nieuw onderzoeksartikel gepubliceerd in de Nationale wetenschapsrecensiegebruikten wetenschappers van de Chinese Academie van Wetenschappen en de Shanghai Jiao Tong Universiteit machinaal leren om het gerationaliseerde ontwerp van mRNA-nanovaccins te begeleiden. Deze studie identificeerde de belangrijkste parameters van nanovaccins voor efficiënte afgifte van mRNA en cGAMP op basis van een machinaal leermodel uit de Nanocarrier Database.
De mRNA/cGAMP-nanocomplexen op basis van met fenylboronzuur geënt polyethyleenimine werden bereid en verder ingekapseld met anionische lipiden om het nanovaccin te verkrijgen.
(1) De negatieve oppervlaktelading van het nanovaccin vermindert de interactie met negatief geladen glycosaminoglycanen in de matrix en verbetert de accumulatie in de lymfeklieren.
(2) Het nanovaccin bevordert, nadat het is geïnternaliseerd door de antigeenpresenterende cellen (APC’s) in de lymfeklieren, de afgifte van mRNA en cGAMP van de endosomen naar het cytoplasma, wat de STING-route activeert en de presentatie van tumorantigenen induceert.
(3) De activering van de STING-route bevordert de afgifte van IFN-I, dat de immuunrespons van de T-cellen activeert om tumorcellen te doden en de tumorgroei en metastase te remmen. Vergeleken met alleen het mRNA vertoonde de therapeutische strategie gebaseerd op dit nanovaccin sterkere antitumoreffecten in melanoom- en colorectale kankermodellen.
Het papier is gepubliceerd in het journaal Nationale wetenschapsrecensie.
Meer informatie:
Lei Zhou et al., STING-agonist-versterkte mRNA-immunisatie via intelligent ontwerp van nanovaccins voor het verbeteren van kankerimmunotherapie, Nationale wetenschapsrecensie (2023). DOI: 10.1093/nsr/nwad214
Aangeboden door Science China Press