Team identificeert een ‘krachtveldachtig’ verdedigingssysteem in solide tumoren en de genetische elementen die het kunnen uitschakelen

De tumormicro-omgeving – een ad hoc, rommelige samensmelting van signaalmoleculen, immuuncellen, fibroblasten, bloedvaten en de extracellulaire matrix – fungeert als een “krachtig beveiligingssysteem dat solide tumoren beschermt tegen indringers die ze willen vernietigen”, zegt Michael Mitchell, een bio-ingenieur aan de Universiteit van Pennsylvania die werkt aan nanotherapieën gericht op kanker.

“Net als de Death Star met zijn omringende vloot van gevechtsschepen en beschermende schilden, kunnen vaste tumoren gebruikmaken van eigenschappen als immuuncellen en bloedvaten om kracht uit te oefenen. Zo fungeren ze als een fysieke barrière tegen rebellen (nanodeeltjes) die de lading komen afleveren die de tumor vernietigt”, aldus Mitchell.

Onderzoekers in het Mitchell-lab zijn nu een samenwerking aangegaan met de groep van Wei Guo van de School of Arts & Sciences van Penn en Drew Weissman van de Perelman School of Medicine om de moleculaire mechanismen te achterhalen die ervoor zorgen dat de micro-omgeving van tumoren schijnbaar ondoordringbaar is. Ze hebben ontdekt dat tumorcellen kleine extracellulaire blaasjes (sEV’s) afscheiden en als een ‘krachtveld’ fungeren, waardoor therapeutische maatregelen worden geblokkeerd.

Hun bevindingen zijn gepubliceerd in Natuurmaterialen.

“Deze ontdekking laat zien hoe tumoren een robuust verdedigingssysteem creëren, waardoor het voor op nanodeeltjes gebaseerde therapieën een uitdaging is om kankercellen te bereiken en effectief aan te pakken”, zegt Guo. “Door de cellulaire mechanismen te begrijpen die deze reacties aansturen, kunnen we mogelijk strategieën ontwikkelen om deze verdediging uit te schakelen, waardoor therapeutische middelen de tumor efficiënter kunnen binnendringen en aanvallen.”

Het onderzoek bouwt voort op een eerdere samenwerking tussen de laboratoria van Guo en Mitchell, waarbij de teams zich richtten op de manier waarop tumor-geassocieerde immuuncellen, bekend als macrofagen, bijdragen aan de onderdrukking van anti-tumor immuniteit door het afscheiden van extracellulaire blaasjes.

Wenqun Zhong, een onderzoeker in het Guo-lab, zegt dat ze hebben aangetoond dat tumorweefsel een aanzienlijke hoeveelheid sEV’s afgeeft die een eiwit bevatten dat de activiteit van cytotoxische T-cellen blokkeert. T-cellen zijn witte bloedcellen die normaal gesproken kankercellen en andere cellen doden die zijn geïnfecteerd met indringers zoals virussen of bacteriën.

Hiermee werd de basis gelegd voor verder onderzoek. De onderzoekers werkten opnieuw samen en verlegden hun focus van de rol van tumorcellen naar een poging om erachter te komen hoe deze sEV’s niet alleen de immuunactiviteit onderdrukken, maar ook nanodeeltjes blokkeren.

De onderzoekers gebruikten CRISPR-Cas9, een hulpmiddel voor genbewerking, om Rab27a uit te schakelen, een gen waarvan bekend is dat het een belangrijke rol speelt bij de secretie van sEV. Ze wilden namelijk “zien of het stoppen van de secretie ervoor zou zorgen dat de met STING mRNA beladen lipidenanodeeltjes effectiever in het tumorweefsel konden doordringen”, aldus hoofdauteur Ningqiang Gong, een voormalig postdoctoraal onderzoeker in het Mitchell-lab.

“Maar wat we ontdekten was meer dan alleen een vermindering van het krachtveldeffect: de sEV’s fungeerden ook als een lokaas, ze onderschepten de met STING mRNA geladen nanodeeltjes en leidden ze weg van de tumorcellen, zoals een uitsmijter een onhandelbare klant in een bar begeleidt,” zegt Zhong. “De exosomen komen binnen, pikken de therapeutische middelen op en transporteren ze naar de lever, waar ze worden afgebroken door de Kupfer-cellen.”

Naast het testen van met STING mRNA beladen lipidenanodeeltjes, onderzocht het team ook hoe andere soorten nanodeeltjes en therapieën interacteren met het op exosomen gebaseerde verdedigingsmechanisme van de tumor.

Gong legt uit dat het hierbij ging om goudnanodeeltjes, polymere nanodeeltjes en liposomen. Ze ontdekten dat de exosomen die door tumorcellen werden afgescheiden, als een barrière fungeerden tussen deze verschillende soorten nanodeeltjes, “niet alleen de lipidennanodeeltjes.”

Ze testten zelfs therapeutische antilichamen die gericht zijn op eiwitten die overmatig tot expressie komen in tumoren, zoals EGFR (epidermale groeifactorreceptor), dat celgroei bevordert, en PD-L1 (programmed death-ligand 1), dat kankercellen helpt het immuunsysteem te omzeilen.

De exosomen fungeerden eveneens als afleiding voor deze antilichamen, waardoor ze niet op hun beoogde doelen in de tumorcellen terechtkwamen en hun effectiviteit afnam.

“De exosomen drukken dezelfde receptoren uit als de tumorcellen,” zegt Gong. “Dus wanneer de antilichamen worden geïntroduceerd, ‘absorberen’ de exosomen ze effectief, en leiden ze weg van de tumorcellen.” Deze afleiding betekende dat er minder antilichamen beschikbaar waren om hun beoogde functie uit te voeren, wat de algehele effectiviteit van de therapie verminderde.

De bevindingen van het team openen nieuwe mogelijkheden voor het verbeteren van de toediening van deze nanodeeltjesbehandelingen aan solide tumoren. In de toekomst zijn ze van plan om aanvullende strategieën te onderzoeken om dit op exosomen gebaseerde verdedigingssysteem te verstoren en de aanpak te testen in verschillende soorten tumoren.

“Dit zou kunnen leiden tot effectievere behandelingen voor een reeks solide tumoren, met name die welke momenteel resistent zijn tegen bestaande therapieën”, aldus Mitchell.