Tuberculosetherapie: de kleinste deeltjes kunnen medicijnen naar de longen brengen

Therapie voor de gevaarlijke infectieziekte tuberculose staat voor de uitdaging dat ziekteverwekkers vaak resistent zijn tegen verschillende veel voorkomende antibiotica. Onderzoekers van het Karlsruhe Institute of Technology (KIT) hebben nu nanodeeltjes ontwikkeld om nieuwe antibiotica rechtstreeks in de longen af ​​te leveren.

Oppervlakteactieve stoffen zorgen ervoor dat de sterk in vet oplosbare antibiotica zeer fijn in water uiteenvallen en kunnen worden ingeademd. Eerste tests bij het Research Center Borstel, Leibniz Lung Center, onthullen een hoge effectiviteit en goede compatibiliteit van de nanodragers van antibiotica. De onderzoekers hebben hun bevindingen gerapporteerd in ACS Nano.

Tuberculose is wereldwijd de infectieziekte met het hoogste sterftecijfer. Zoals gemeld door de WHO, nemen therapieresistente tuberculose-infecties toe. Tuberculose vormt om twee redenen een bijzondere uitdaging: ten eerste kapselen de bacteriën zich in weefsel in, meestal in de longen, waar ze jarenlang inactief kunnen zijn en lang na de primaire infectie symptomen kunnen veroorzaken. Ten tweede zijn tuberculosebacteriën vaak resistent tegen twee of meer gangbare antibiotica. Steeds vaker worden therapieresistente stammen veroorzaakt door onvoldoende medicijnconcentraties op de plaats van infectie en een voortijdige beëindiging van de behandeling vanwege de vaak ernstige bijwerkingen van de antibiotica.

Een nanomedische aanpak kan helpen om de ontwikkeling van verdere resistenties te verminderen. Nanodeeltjes zullen worden gebruikt om nieuwe antibiotica rechtstreeks naar de bron van infectie en geïnfecteerde cellen te brengen. Op deze manier kunnen geneesmiddelconcentraties plaatselijk in de longen worden verhoogd. “Nieuw ontwikkelde antibiotica zijn echter vaak lipofiel en in vet oplosbaar en kunnen niet of nauwelijks in water worden toegediend. Ze kunnen nauwelijks worden opgenomen als ze zich in de maag, het bloed of celvocht bevinden”, legt professor Claus Feldmann, hoofd van een onderzoekscentrum, uit. groep bij het Instituut voor Anorganische Chemie (AOC) van het KIT.

Momenteel worden patiënten die aan tuberculose lijden gedurende lange tijd met hoge doses behandeld om de ziekteverwekkers in de infectiehaarden te krijgen. De deels ernstige bijwerkingen, zoals leverbeschadiging, leiden vaak tot het afbreken van de therapie, met als gevolg het ontstaan ​​van verdere resistenties. In de toekomst zullen nanodeeltjes worden gebruikt voor het gericht toedienen van antibiotica.

“We hebben al meerdere nanocarriers getest voor het transporteren van antibiotica naar de tuberculosepathogenen bij muizen. De nieuwe nanocarriers ontwikkeld door onze collega’s van het KIT hebben me er nu van overtuigd dat het mogelijk is om hoge doses antibiotica rechtstreeks af te leveren aan de tuberculosehaarden in de longen zonder de longen aan te tasten. andere organen”, zegt professor Ulrich E. Schaible, hoofd van de Cellular Microbiology Group en directeur van het Research Center Borstel, Leibniz Lung Center.

Door KIT ontwikkelde deeltjes bevatten zeer hoge medicijnconcentraties

Onderzoekers van het Instituut voor Anorganische Chemie van het KIT zijn erin geslaagd nanodeeltjes te maken met extreem hoge concentraties antibiotica. “De concentratie van het antibioticum is tot 99% van het totale gewicht van de deeltjes”, zegt Feldmann. “Volgens de literatuur wordt tot nu toe meestal slechts een maximum van 10% bereikt.”

De door KIT gemaakte nanodragers kunnen in water worden gedispergeerd. Bij inademing komt de aerosol diep in de longen terecht. In het Researchcentrum Borstel testten onderzoekers onder leiding van tuberculose-expert Schaible in samenwerking met andere partners uit Duitsland, Oostenrijk en België de effectiviteit van de nanodeeltjes met goede resultaten in zowel het lab als in een levend organisme. “Toch zal er veel werk nodig zijn voordat deze aërosolformulering op mensen kan worden toegepast”, zegt Schaible.

Nanodragers overwinnen biologische barrières

De amorfe nanodeeltjes voor inhalatie bevatten een Bedaquilin-concentratie van 69% of een BTZ-043-concentratie van 99%. Beide antibiotica zijn effectief tegen multiresistente tuberculosebacteriën. Oppervlakteactieve stoffen zorgen ervoor dat de sterk lipofiele antibiotica zich in water verspreiden. Dispersies met 4,0 mg Bedaquilin/ml of 4,2 mg BTZ-043/ml blijven enkele weken stabiel.

Bij testen bij muizen overtrof de effectiviteit van dispersies van nanodeeltjes die van conventionele BTZ-043-oplossingen voor longinhalatie met 50%. De nanodragers bleken in staat verschillende biologische barrières te overwinnen. Hoge concentraties werden gemeten in de longen, maar niet in de lever en milt.