Ultrasoonstralen triggeren ‘nanodruppeltjes’ om medicijnen precies op de juiste plek af te geven

Conventionele toediening van medicijnen lijkt vaak op het kraken van een noot met een voorhamer. Of het medicijn nu wordt ingeslikt, geïnjecteerd, ingeademd of via de huid wordt opgenomen, het verspreidt zich uiteindelijk naar de meeste delen van het lichaam, inclusief de delen waar het niet nodig is – of waar het zelfs schade kan veroorzaken.

Maar wat als de bezorging precies op de juiste plek kon worden gericht? Hierdoor zou de totale dosis dramatisch lager kunnen zijn, waardoor de bijwerkingen tot een minimum worden beperkt.

Nu hebben wetenschappers uit de VS een manier gevonden om een ​​veelbelovende, opkomende methode te perfectioneren die precies dat doet. Met hun nieuwe protocol wordt de methode voor het eerst zowel veilig als efficiënt gemaakt, wat hopelijk de weg vrijmaakt voor proeven op mensen. De resultaten zijn gepubliceerd in Grenzen in de moleculaire biowetenschappen.

“Hier laten we een methode zien om medicijnen af ​​te leveren aan specifieke delen van het lichaam waar ze nodig zijn. We doen dit met behulp van ultrasone golven, die de afgifte van medicijnen uit circulerende nanodragers veroorzaken wanneer ze op het doelwit worden gericht”, zegt Matthew G Wilson, een afgestudeerde onderzoeksassistent. aan de Universiteit van Utah, en de eerste auteur van het onderzoek. “We hebben een methode ontwikkeld om herhaaldelijk stabiele nanodragers te produceren, en ultrasone parameters geïdentificeerd die deze kunnen activeren.”

Nano-gemanipuleerde druppeltjes

De nanodragers zijn minuscule druppeltjes, tussen de 470 en 550 nanometer in doorsnede, met een holle buitenschil bestaande uit polymeermoleculen. Deze polymeren hebben twee verschillende uiteinden: een hydrofiel uiteinde, dat goed mengt met waterige oplossingen zoals bloed en naar buiten gericht is, en een hydrofoob uiteinde dat zich niet met water vermengt en naar binnen gericht is.

Binnen de schaal bevindt zich een binnenkern van hydrofobe perfluorkoolwaterstoffen, moleculen die voornamelijk uit fluor en koolstof bestaan, en die gemengd zijn met een even hydrofoob geneesmiddel van belang. De omhulsels houden de kernen uit elkaar, voorkomen dat ze samensmelten tot één druppeltje, en vormen een barrière tegen het immuunsysteem. Het effect lijkt veel op mayonaise, waarbij eiwitten uit eieren druppeltjes van ingekapselde oliën vormen, waar anders de olie en het water volledig zouden scheiden.

Om het medicijn vrij te geven, speelden de onderzoekers een echografie af – een geluidsgolf met een frequentie die de bovengrens van het menselijk gehoor overschrijdt – van 300 of 900 kilohertz. De ultrasone straal kan over drie dimensies worden gestuurd, om zich te concentreren op een gewenst gebied in het lichaam dat slechts enkele millimeters breed is.

Er wordt gedacht dat ultrageluid ervoor zorgt dat de perfluorkoolstoffen uitzetten, waardoor de druppelomhulling wordt uitgerekt en deze beter doorlaatbaar wordt voor het medicijn, dat vervolgens naar de organen, weefsels of cellen diffundeert waar het nodig is.

De onderzoekers vergeleken de efficiëntie van de toediening van een representatief medicijn – het verdovende en kalmerende middel propofol – tussen drie verschillende perfluorkoolstoffen, perfluorpentaan (PFP), decafluorpentaan (DFP) en perfluoroctylbromide (PFOB). De echografie werd in vitro aan de nanodruppeltjes toegediend, in 60 pulsen van 100 milliseconden gedurende één minuut.

Het kookpunt bereiken

De resultaten toonden aan dat de balans tussen stabiliteit van de nanodruppels en de efficiëntie van de toediening optimaal was voor PFOB-kernen.

“Eerdere studies hebben zich gericht op perfluorkoolwaterstoffen met lage kookpunten, meestal lager dan de menselijke lichaamstemperatuur. We hebben ontdekt dat druppeltjes met een PFOB-kern, die een kookpunt van 142 °C heeft, in de loop van de tijd veel stabieler zijn”, legt Wilson uit.

“Ondanks het hoge kookpunt kan PFOB vergelijkbare niveaus van medicijnafgifte bereiken wanneer laagfrequente echografie van 300 kilohertz wordt toegepast. De ultrasone frequentie bleek een kritische factor in ons onderzoek.”

Om de veiligheid te testen, injecteerden de onderzoekers een enkele langstaartmakaak met zes doses op PFOB gebaseerde nanodruppels met tussenpozen van een week, en volgden ze de evolutie van een reeks bloedbiomarkers voor de lever-, nier- en immuunresponsfunctie. Dit experiment, dat was goedgekeurd door het Institutional Animal Care and Use Committee van de Universiteit van Utah, toonde aan dat de nanodruppeltjes goed werden verdragen, zonder waarneembare bijwerkingen. Deze experimenten moeten worden herhaald in microdosering of fase I-onderzoeken op menselijke vrijwilligers.

De auteurs publiceerden hun protocol voor de productie van de nanodruppeltjes ook als open science, zodat andere onderzoeksgroepen direct van hun bevindingen kunnen leren.

“De door ons ontwikkelde methode kan worden toegepast op allerlei aandoeningen, afhankelijk van het gebruikte medicijn. Voor psychiatrische toepassingen zou de gelokaliseerde toediening van propofol kunnen worden gebruikt als een diagnostisch hulpmiddel om hersengebieden te identificeren die causaal betrokken zijn bij stoornissen bij individuele patiënten. Voor een langdurige behandeling zou de toediening van ketamine een krachtige methode kunnen zijn om neurale circuits te herbedraden”, concludeerde Wilsons academische supervisor, Dr. Jan Kubanek, assistent-professor aan de Universiteit van Utah, en senior auteur van het onderzoek.