Unimoleculair zelf-geassembleerd hemicyanine-oliezuurconjugaat werkt om kankerstamcellen te elimineren: onderzoek

Kankerstamcellen (CSC’s) zijn een zeldzame populatie cellen in tumorweefsel die tumorigenese, recidief en metastase veroorzaken. Daarom heeft de ontwikkeling van antitumortherapieën die CSC’s kunnen elimineren aanzienlijke implicaties voor de behandeling van kanker. Fotodynamische therapie (PDT) is een therapeutische modaliteit die gebruik maakt van een specifieke lasergolflengte om fotosensitizers te activeren, waardoor grote hoeveelheden reactieve zuurstofsoorten (ROS) worden gegenereerd om de tumorgroei selectief te remmen.

Gezien het feit dat zuurstof noodzakelijk is voor PDT type II en dat hypoxie CSC’s veroorzaakt, is PDT echter niet effectief voor die CSC’s die hun oorsprong vinden in hypoxische tumorgebieden. Beschikbare strategieën om tumorhypoxie te overwinnen zijn onder meer het gebruik van zuurstofdragende materialen om zuurstof aan de tumor af te geven, katalyse van waterstofperoxide naar zuurstof op de tumorplaats en remming van de intracellulaire zuurstofconsumptie.

Niettemin hebben de nadelen die verband houden met de bovenstaande strategieën de klinische vertaling ervan beperkt, waaronder zuurstoflekkage uit zuurstofdragende materialen, onvoldoende endogene waterstofperoxidegehalte en complexe bereidingsprocessen voor co-afgiftesystemen voor meerdere geneesmiddelen.

Op basis van de bovenstaande achtergrond heeft de ontwikkeling van fotosensibilisatoren met een eenvoudig proces dat in staat is het probleem van onvoldoende zuurstoftoevoer in het PDT-proces op te lossen, een breed toepassingsperspectief.

Prof. Zifu Li is betrokken geweest bij de ontwikkeling van nano-medicijnafgiftesystemen en kleine moleculen voor het elimineren van CSC. Sinds 2018.

Gebaseerd op de strategie dat modificatie van onverzadigde vetzuren de zelfassemblage van hydrofobe structuren kan bevorderen, heeft dit werk oliezuur en kationisch hemicyanineconjugaat (CyOA) ontworpen en gesynthetiseerd. Na co-precipitatie onderging CyOA zelfassemblage om uniforme en stabiele nanodeeltjes te vormen, waarbij de constructie werd gerealiseerd van een zelf-geassembleerd nano-medicijnafgifteplatform met één molecuul dat geen hulpstoffen nodig had voor stabilisatie.

Omdat CyOA NP’s positief aan het oppervlak geladen zijn, kunnen ze zich efficiënt ophopen in de mitochondriën op een membraanpotentiaalafhankelijke manier en fotochemische reacties ondergaan in de aanwezigheid van licht, wat resulteert in ROS-uitbarstingen in de mitochondriën. Vergeleken met ZO₃-CyOA NP’s, CyOA NP’s waren 50,4 keer meer fototoxisch tegen borstkankerstamcellen (BCSC’s).

Het is de moeite waard erop te wijzen dat dit werk het eerste is waarin wordt ontdekt dat kationische hemocyaninekleurstoffen OXPHOS kunnen remmen door zich te richten op het mitochondriale complex II-eiwitsuccinaatdehydrogenase (SDHA).

CyOA NP’s kunnen dus fungeren als zowel OXPHOS-remmers als op mitochondria gerichte PDT mogelijk maken, waarbij de inherente knelpunten worden aangepakt die men tegenkomt bij conventionele PDT, waaronder zuurstofgebrek bij solide tumoren en de korte levensduur en diffusieafstand van ROS. In 4T1- en BCSC-tumormodellen bereikten CyOA NP’s een hogere tumorremming en minder longmetastaseknobbeltjes vergeleken met de klinisch gebruikte fotosensibilisator Hiporfin en vertoonden ze geen indicatie van toxiciteit in vivo.

Dit werk ontwikkelde een eenvoudig, efficiënt en weinig giftig unimoleculair, zelf-geassembleerd afgiftesysteem voor fotosensibilisatoren, gebaseerd op een veelgebruikte hemicyanine. Vergeleken met bestaande strategieën die verband houden met het oplossen van het hypoxieprobleem waarmee PDT wordt geconfronteerd voor de behandeling van solide tumoren, is het bereidingsproces van CyOA NP’s eenvoudig en vereist het geen hulpstoffen voor stabilisatie.

De resultaten toonden aan dat CyOA multifunctioneel is, zowel als een OXPHOS-remmer als als fotosensitizer werkt en in vivo beeldvorming mogelijk maakt. CyOA NP’s pakken de inherente knelpunten aan die conventionele PDT tegenkomen bij de eliminatie van CSC’s, waaronder hypoxie bij solide tumoren, een korte levensduur en een korte diffusieafstand van ROS. Samenvattend hebben CyOA-NP’s goede vooruitzichten op klinische vertaling.

De bevindingen zijn gepubliceerd in het journaal Onderzoek.