Door goud gekatalyseerde reactie geeft een actief medicijn vrij om kankercellen te doden

Geneesmiddelen die in het lichaam worden geactiveerd met katalytische hoeveelheden goud, kunnen een nieuwe optie bieden voor de behandeling van kanker en andere ziekten, hebben vier RIKEN-onderzoekers aangetoond.

Het gebruik van metalen om gemaskeerde “prodrugs” om te zetten in hun actieve vormen in het lichaam is een opkomend gebied van biomedisch onderzoek. Deze reacties op medicijnafgifte zijn ontworpen om te worden geactiveerd door metalen die niet van nature in het lichaam aanwezig zijn, waardoor een nieuwe manier wordt geboden om medicijnafgifte op gang te brengen die belooft de werkzaamheid te vergroten en de bijwerkingen van een therapie te verminderen.

“Onderzoeksgroepen over de hele wereld hebben veel mooi werk verricht waaruit blijkt dat overgangsmetalen zoals ruthenium en palladium in biologische omgevingen kunnen worden gebruikt om het ontmaskeren van medicijnen te katalyseren”, zegt Katsunori Tanaka, die het RIKEN Biofunctional Synthetic Chemistry Laboratory leidt. In veel klinische scenario’s kan het echter nuttig zijn om verschillende gemaskeerde medicijnen achter elkaar in te zetten, elk geactiveerd met een ander metaal. “We ontdekten een gebrek aan studies gericht op goud, en daarom gingen we deze unieke uitdaging aan”, zegt Tanaka.

Veel actieve medicijnen bevatten amine-functionele groepen op basis van stikstof, dus ontwikkelden Tanaka, Kenward Vong en hun collega’s 2-alkynylbenzamide (Ayba), een amine-maskerende groep die zou worden afgekapt in de aanwezigheid van goud. Ayba heeft een drievoudig gebonden koolstof-koolstofalkyngroep die, wanneer geactiveerd door goud, een cyclisatiereactie teweegbrengt die uiteindelijk de binding tussen Ayba en het gemaskeerde stikstofatoom verbreekt, waardoor het actieve medicijn vrijkomt.

Bij het testen gebruikte het team Ayba om prodrugs te maken van twee amine-bevattende antikankerverbindingen. Door goud toe te voegen aan deze prodrugs in kankercellen, kwam het actieve medicijn vrij om de cellen te doden, toonde het team aan. Andere metalen veroorzaakten de ontmaskeringsreactie niet en de door Ayba beschermde geneesmiddelen konden worden gebruikt in combinatie met pro-geneesmiddelen die vrijkomen door ruthenium en palladium. “Wij geloven dat prodrugs op basis van Ayba veel beloven presteerden”, zegt Tanaka.

Een ander voordeel van het Ayba prodrug-platform was dat het gemakkelijk kon worden aangepast. De onderzoekers voegden verschillende chemische zijketens toe aan de Ayba-structuur, waardoor ze de algemene eigenschappen van de prodrug konden verfijnen, zoals het onvermogen om celmembranen te passeren. “De mogelijkheid om derivaten te maken, maakt de Ayba-groep veel functioneler dan andere benaderingen”, zegt Tanaka.

“We hopen dat dit werk ons ​​de kans geeft om samenwerkingen aan te gaan en te zoeken naar specifieke systemen waar onze chemie het meest van kan profiteren”, voegt Tanaka toe. “Ons uiteindelijke doel is om te werken aan de ontwikkeling van nieuwe therapeutische toepassingen.”