Onderzoekers laten zich inspireren door virussen om de toediening van op nucleïnezuur gebaseerde therapieën aan kankercellen te verbeteren

Een onderzoeker aan de faculteit wetenschap van Purdue University ontwikkelt een technologieplatform waarvoor patent is aangevraagd. Deze technologie bootst de dubbellaagse structuur van virussen na om therapieën op basis van nucleïnezuur (NA) af te leveren aan doelgerichte kankercellen.

David Thompson leidt een team dat het dragersysteem LENN ontwikkelt. Hij is professor aan de James Tarpo Jr. en Margaret Tarpo Department of Chemistry en aan de faculteit van het Purdue Institute for Cancer Research en het Purdue Institute for Drug Discovery.

“LENN [includes] twee beschermende lagen. De binnenste schil condenseert het nucleïnezuur; de buitenste schil beschermt het tegen het immuunsysteem, zodat het vrij kan circuleren en kankercellen kan aanvallen,” zei hij. “We bootsen de strategieën na van virale deeltjes die dit al miljoenen jaren effectief doen.”

Thompson en zijn team, waaronder postdoctoraal onderzoeker Aayush Aayush, gebruikten LENN om NA-gebaseerde therapieën te leveren aan blaaskankercellen. Hun onderzoek is gepubliceerd in Biomacromoleculen.

“De gegevens tonen aan dat onze wendbare nanocarrier flexibel is in zijn targetingvermogen, vrachtgrootte en demontagekinetiek,” zei Aayush. “Het biedt een alternatieve route voor nucleïnezuurlevering met behulp van een biofabriceerbaar, biologisch afbreekbaar, biocompatibel en zeer instelbaar voertuig dat in staat is om een ​​verscheidenheid aan cellen te targeten, afhankelijk van hun tumorspecifieke oppervlaktemarkers.”

Structuur van het nanodragersysteem

Thompson zei dat op nucleïnezuur gebaseerde therapieën een revolutie teweegbrengen in biomedisch onderzoek door hun vermogen om cellulaire functies op genetisch niveau te controleren. Therapieën die bestaan ​​uit verschillende constructies worden onderzocht om de druggable sites van het menselijk genoom uit te breiden.

“Helaas suggereren schattingen dat slechts 1% of minder van de NA-vracht die de cel binnenkomt, het cytosol bereikt waar het actief is”, zei hij. “Dat is een van de motivaties voor het ontwikkelen van deze nieuwe aanpak: het lenen van ontwerpprincipes van virussen, biologische machines die al miljoenen jaren vracht naar cellen brengen. Ons niet-virale afgiftesysteem beschermt en geeft de NA-therapieën efficiënt af in het cytoplasma van doelcellen.”

De binnenste kern van het LENN-systeem is gemaakt van een complex van nucleïnezuren en gemodificeerde cyclodextrinen, een product van maïsverwerking. De buitenste kern is elastine, een van de meest voorkomende eiwitten in het lichaam. Thompson zei dat het ontwerp verschillende voordelen biedt.

“Omdat elastine zo wijdverspreid is, zijn er geen bekende antilichamen tegen. Vanuit het perspectief van medicijnafgifte is dat aantrekkelijk omdat het immuunsysteem van het lichaam het niet zal herkennen als een vreemd nanodeeltje,” zei hij. “LENN kan ook vracht afleveren die zo kort is als silencing RNA, die 19 of 20 nucleotiden lang zijn, en zo lang als enorme plasmiden die langer zijn dan 5.000 basenparen.”

Thompson zei dat het LENN-systeem op een biomanufactureerbare manier kan worden gemaakt.

“Alle bouwstenen zijn gemaakt van hernieuwbare bronnen: cyclodextrine (van maïs) en het elastine-achtige polypeptide van bacteriële fermentatie,” zei hij. “Dit staat in contrast met de meeste traditionele farmaceutische producten die zijn afgeleid van aardolie.”

Validatie en volgende ontwikkelingsstappen

Thompson zei dat eerdere pogingen om NA-therapieën toe te dienen, gebruikmaakten van op lipiden of polymeren gebaseerde middelen.

“Helaas hebben die benaderingen last van een zeer lage efficiëntie, snelle klaring door het immuunsysteem en slechte houdbaarheid,” zei hij. “Chemisch gemodificeerde nucleïnezuren tonen enige belofte in experimentele systemen; de veiligheid van die benadering is echter nog niet klinisch aangetoond.”

De recente Biomacromoleculen Deze publicatie is een aanvulling op vier eerder gepubliceerde artikelen die gebaseerd zijn op Thompsons onderzoek naar de componenten van het LENN-systeem.

“Deze eerdere documenten in Biomaterialenwetenschap, Oncodoelwit En Biomacromoleculen “We tonen de effectiviteit van onze methode aan om snel elastine-achtige polypeptiden te zuiveren voor gebruik in biomedische toepassingen en het vermogen om de functie van de daaraan gehechte doelgerichte eiwitten en enzymen te behouden”, aldus hij.

“Twee van die artikelen laten een specifiek geval zien van het aanpakken van blaastumorcellen en het andere laat zien dat het materiaal dat gezuiverd is met onze gepatenteerde technologie, geschikt is om menselijke blaastumoren aan te pakken in chirurgische monsters van mensen en honden.”

Thompson zei dat blaaskanker het eerste doelwit is van het LENN-systeem, maar hij en zijn team ontwikkelen ook onderzoek naar andere soorten kanker om de reikwijdte van de technologie te verkennen.

“We leren om met de materialen te werken en ze te optimaliseren,” zei hij. “Een blaaskankertherapie is een meer gelokaliseerde therapeutische aanpak dan nodig zou zijn voor het ontwikkelen van een subcutane of IV-injectie. Onze plannen omvatten echter het beklimmen van die moeilijkheidsgraad om andere soorten kanker te beïnvloeden.”