Hoe eiwitcoatings het vermogen van nanodeeltjes beïnvloeden om immuunklaring te voorkomen en hun bestemming te bereiken

Nanogeneeskunde maakt gebruik van ultrakleine deeltjes om medicijnen rechtstreeks af te leveren in de weefsels en cellen die ze nodig hebben, waardoor de effectiviteit van de behandeling wordt verbeterd en de bijwerkingen worden verminderd. Deze aanpak ligt ten grondslag aan enkele klinisch goedgekeurde op RNA gebaseerde technologieën en chemotherapiemedicijnen.

Maar het ontwerpen van effectieve nanogeneesmiddelen is geen gemakkelijke taak. Het immuunsysteem van het lichaam kan nanodeeltjes aanzien voor schadelijke indringers en proberen deze te verwijderen, waardoor de effectiviteit ervan wordt beperkt en soms nadelige effecten worden veroorzaakt. Een belangrijke speler in dit proces is de eiwitcorona, een laag eiwitten die zich rond nanodeeltjes vormt wanneer ze in de bloedbaan terechtkomen en die invloed kan hebben op de manier waarop het immuunsysteem erop reageert.

Bevindingen van onderzoekers van het University of Delaware College of Engineering, gepubliceerd 29 september in de Proceedings van de Nationale Academie van Wetenschappenbieden nieuwe inzichten in hoe de eiwitcorona de herkenning van nanodeeltjes door het immuunsysteem beïnvloedt en het vermogen van de deeltjes om hun bestemming te bereiken.

“Het begrijpen van de invloed van de eiwitcorona op het lot van een nanodeeltje zal ons helpen nanomedicijnen te ontwerpen die op betrouwbaardere wijze de immuunklaring omzeilen en therapieën nauwkeuriger afleveren”, zegt senior auteur Emily Day, professor aan de afdeling Biomedische Technologie.

Gericht op bloedstamcellen

Voor deze studie concentreerde een team van Day’s laboratorium zich op nanodeeltjes die zich richten op hematopoëtische stamcellen, die aanleiding geven tot alle soorten bloedcellen. Nanomedicijnen die geneesmiddelen of gentherapieën rechtstreeks aan deze cellen afleveren, kunnen een reeks doeleinden dienen, van het helpen voorbereiden van het lichaam op een beenmergtransplantatie tot het corrigeren van de genetische variatie die sikkelcelziekte veroorzaakt.

“De zeldzaamheid van hematopoietische stamcellen (ze omvatten slechts 0,01% van de beenmergcellen) maakt ze tot een uitdagend doelwit”, zegt eerste auteur Eric Sterin, die eerder dit jaar zijn doctoraat in biomedische technologie behaalde aan de UD. “Eén benadering die we hebben gebruikt om de gerichte toediening te verbeteren, is het omwikkelen van de nanodeeltjes met een membraan dat is afgeleid van beenmergcellen, bekend als megakaryocyten, en dat ze omhult met eiwitten die hen helpen naar het merg te leiden.”

Het team testte hoe deze membraangewikkelde nanodeeltjes zich gedragen in laboratorium- en dierproeven. Om eiwitcorona’s te vormen, incubeerden ze de deeltjes in bloedserum van muizen, koeien of mensen. Vergeleken met onverpakte nanodeeltjes bonden membraanomhulde deeltjes in het algemeen minder eiwitten, en in menselijk serum waren de klassen van eiwitten die eraan bonden bijzonder verschillend.

Verdere experimenten suggereerden dat de schaarsere eiwitcorona’s op de membraanomhulde deeltjes de manier waarop ze met cellen interageren, kunnen beïnvloeden. Uit laboratoriumonderzoek is gebleken dat deze deeltjes gemakkelijker hun doelcellen binnendringen en minder snel door immuuncellen worden opgenomen dan de onverpakte deeltjes.

Onderzoek naar de eiwitcorona

Vervolgens probeerden de onderzoekers erachter te komen welke eiwitten in de corona de grootste impact hebben op het lot van een nanodeeltje. Als ze dit begrijpen, kunnen ze zien welke delen van de corona ze moeten aanpassen om nanomedicijnen preciezer te maken.

Proteomics-analyses onthulden dat apolipoproteïne B het meest voorkomende eiwit in de corona was. Dit was enigszins verrassend, omdat uit andere onderzoeken met vergelijkbare nanodeeltjes bleek dat apolipoproteïne E vaker voorkomt. Beide eiwitten helpen moleculen door het lichaam te transporteren, maar ze kunnen ook fungeren als ‘vlaggen’ die het voor klaringscellen gemakkelijker maken om de deeltjes op te merken en te verwijderen.

Om verder te onderzoeken hoe individuele eiwitten in de corona het lot van nanodeeltjes beïnvloeden, gebruikten de onderzoekers verschillende muismodellen, elk ontworpen om één specifiek type eiwit te missen. Onderzoeken waar de deeltjes zich ophoopten in muizen na injectie in de bloedbaan onthulden een intrigerend en delicaat evenwicht. Sommige eiwitten in de corona, zoals complementcomponent 3 en immunoglobuline G, bleken het immuunsysteem te helpen deeltjes naar organen zoals de lever te verwijderen. Maar diezelfde eiwitten kunnen de deeltjes ook helpen de beoogde hematopoëtische stamcellen in het beenmerg te bereiken.

“Het vinden van manieren om de niveaus van deze eiwitten onder controle te houden, zou kunnen helpen de balans te verschuiven naar een nauwkeurigere afgifte aan bloedstamcellen in het beenmerg en minder afwijkende afgifte aan andere organen”, aldus Day.

Momenteel onderzoeken de onderzoekers hoe ze de samenstelling van de eiwitcorona kunnen aanpassen door componenten van de membraanverpakking te veranderen. Een toekomstige richting is om hun experimenten uit te breiden naar gehumaniseerde muizen, die een mensachtig immuunsysteem hebben, om beter te begrijpen hoe deze nanodeeltjes zich bij mensen kunnen gedragen.