Bevordering van de medicijnafgifte: nieuw raamwerk koppelt de structuur van lipide nanodeeltjes aan de immuunrespons

Een nieuw raamwerk overbrugt een leemte in het begrijpen van RNA-therapieën door de structuur van lipide-nanodeeltjes te koppelen aan de immuunrespons. Het kan wetenschappers en ingenieurs helpen het gebruik van RNA-medicijnen naast vaccins uit te breiden naar andere therapeutische toepassingen.

Tientallen jaren van werk hebben structuren van lipide nanodeeltjes opgeleverd die RNA op specifieke locaties in het lichaam afleveren. Dit fundamentele onderzoek is een van de redenen dat mRNA-vaccins voor COVID-19 tijdens de pandemie zo snel konden worden ontwikkeld.

Omdat de nadruk vooral ligt op het afgiftemechanisme, is er echter minder aandacht besteed aan de immuunrespons op de aflevervehikels. Wetenschappers weten niet hoe verschillende lipide-nanodeeltjesstructuren interageren met het immuunsysteem. Kathryn Whitehead en haar laboratorium aan de Carnegie Mellon Universiteit werken eraan om die ontbrekende informatie in te vullen.

Het leggen van relaties tussen lipidenchemie en immuunrespons is noodzakelijk om het gebruik van lipidenanodeeltjes uit te breiden buiten RNA-vaccins.

Cellen in het lichaam hebben receptoren die ziekteverwekkers detecteren en immuunreacties veroorzaken. Omdat verschillende eiwitten verschillende soorten moleculen identificeren, kan het lichaam zijn reactie afstemmen. Er zijn eiwitreceptoren die RNA identificeren, een kenmerk van virale infectie. Andere eiwitreceptoren binden zich aan lipiden, wat op een bacteriële infectie kan duiden.

Om nanodeeltjes te maken die RNA leveren, gebruikt Whitehead, hoogleraar chemische technologie en biomedische technologie, synthetische lipiden. Ze bestaan ​​uit koolstofatomen en aminen, die stikstof bevatten.

Recentelijk in onderzoek gepubliceerd in Natuur Biomedische TechnologieWhitehead en Namit Chaudhary koppelen de immuunrespons veroorzaakt door lipide-nanodeeltjes aan hun lipidechemie. Ze ontdekten dat sommige lipidestructuren, op basis van hun stikstofchemie, zeer sterk aan receptoren binden, en andere zwak. De sterke interacties veroorzaken de receptor en uiteindelijk de immuunrespons.

Op basis van deze bevindingen creëerden Whitehead en Chaudhary een computermodel om te voorspellen welke lipide-nanodeeltjesstructuren immuunreacties zouden veroorzaken. Ze hebben hun voorspellingen experimenteel geverifieerd.

Whitehead en Chaudhary veronderstelden ook dat hun synthetische lipiden een interactie aangingen met lipiden die op het celmembraan aanwezig zijn. Ze ontdekten dat de lipide-nanodeeltjes die de immuunrespons remden, verhinderden dat lipidedomeinen zich op het oppervlak van het celmembraan vormden.

Ze interfereerden met signaalroutes, inclusief die welke anders een immuunrespons zouden signaleren. De lipide nanodeeltjes die een immuunrespons veroorzaakten, werkten samen met het celmembraan zonder de signaalfunctie ervan te verstoren.

De veelzijdige aanpak van het Whitehead Lab maakt gebruik van zowel computationele als experimentele tools. Ze kunnen duizenden moleculen op de computer screenen om de moleculen te identificeren die een gewenste reactie zullen hebben. “Van tienduizenden kunnen we het terugleiden naar een beheersbare groep die we in het laboratorium kunnen synthetiseren en experimenteel testen. Je kunt niet zoveel experimenten doen, maar je kunt wel zoveel simulaties doen”, zegt Chaudhary.

Chaudhary begon met het ontwikkelen van de computerhulpmiddelen tijdens de COVID-19-pandemie, toen laboratoriumfaciliteiten gesloten waren. Zijn experimentele gegevens waren niet logisch, dus wendde hij zich tot datgene waar hij nog steeds toegang toe had: computers. De lockdown dwong hem andere vragen te stellen, en Chaudhary zegt dat dit de richting van zijn onderzoek veranderde.

“Het herinnert ons eraan dat verschillende achtergronden allemaal samenkomen om een ​​verhaal te vertellen”, zegt hij. “Het computationele werk is geworteld in de thermodynamica, en dat is chemische technologie, terwijl de rest van het werk biomedische technologie en immunologie is.” Toen het laboratorium weer openging, kon Chaudhary experimenteel verifiëren wat hij computationeel had gezien.

De bevindingen zullen ingenieurs helpen de immuunreacties op maat te maken bij het ontwerpen van lipide-nanodeeltjes voor medicijnafgifte. Het raamwerk van Whitehead en Chaudhary kan lipiden snel en goedkoop identificeren.

“Voor vaccins willen we misschien iets dat meer immunogeen is, zodat het vaccin beter reageert. Maar als we bijvoorbeeld iets aan de hersenen of de lever afleveren, willen we misschien geen substantiële immuunreacties oproepen die toxiciteit kunnen veroorzaken.” legt Chaudhary uit.

Hij ziet mogelijkheden voor het raamwerk om onderdeel te worden van de beslissingsboom voor het ontwikkelen van therapieën in de toekomst.