De ontdekking van hersentumoren maakt de weg vrij voor nieuwe medicamenteuze behandelingen

Nieuw onderzoek heeft aangetoond dat de bloedvaten die agressieve hersentumoren voeden, receptoren hebben die het mogelijk zouden kunnen maken een nieuw type geneesmiddelbevattend nanodeeltje te gebruiken om de tumoren uit te hongeren van de energie die ze gebruiken om te groeien en zich te verspreiden, en ook om andere verstoringen van hun werking te veroorzaken. aangepast bestaan, zelfs zelfmoord plegen.

Wetenschappers van de Universiteit van Nottingham en Duke University hebben ontdekt dat veel van de bloedvaten die hoogwaardige glioom-hersentumoren voeden, hoge niveaus van lipoproteïne-receptoren met lage dichtheid (LDLR) hebben. De bevindingen maken de weg vrij voor het gebruik van geneesmiddelen die al in ontwikkeling zijn bij beide instellingen en die zich op deze receptoren kunnen richten en zo door de tumoren kunnen worden opgenomen. De resultaten zijn zojuist gepubliceerd in Farmacie in een nieuw artikel met de titel “Low-density lipoprotein pathway is a alomtegenwoordige metabole kwetsbaarheid bij hooggradige glioma’s die vatbaar zijn voor nanotherapeutische toediening.”

Gliomen zijn de meest voorkomende primaire hersentumoren en ontstaan ​​uit de gliacellen van de hersenen. Ze vormen een heterogeen spectrum, van langzaam groeiende tot zeer agressieve infiltrerende tumoren. Bijna de helft van alle gliomen wordt geclassificeerd als hoogwaardige gliomen (HGG) en heeft vanwege hun zeer agressieve aard een sombere prognose met een gemiddelde overleving van slechts 4,6 maanden zonder behandeling en ongeveer 14 maanden met de huidige optimale multimodale behandelingen.

De onderzoekers onderzochten weefselmicroarrays van intra- en intertumorregio’s van 36 volwassen en 133 pediatrische patiënten om LDLR als een therapeutisch doelwit te bevestigen. Expressieniveaus in drie representatieve cellijnmodellen werden ook getest om hun toekomstige bruikbaarheid te bevestigen om LDLR-gerichte opname, retentie en cytotoxiciteit van nanodeeltjes te testen. Ze vertoonden wijdverbreide LDLR-expressie in volwassen en pediatrische cohorten, en, belangrijker nog, categoriseerden ook de intra-tumorvariatie die werd waargenomen tussen de kern en ofwel de rand ofwel invasieve gebieden van volwassen hoogwaardige gliomen.

Dr. Ruman Rahman van de School of Medicine van de Universiteit van Nottingham leidde de studie en zei: “Hersentumoren kunnen heel moeilijk te behandelen zijn met de huidige beschikbare technieken, dit komt omdat veel van de medicijnen of nanodeeltjes waarvan is aangetoond dat ze in cellen werken , wanneer gebruikt in tests van klinische behandelingen kan de bloed-hersenbarrière waar veel tumoren achter zitten niet doordringen. Het is dus van vitaal belang dat we zoeken naar nieuwe manieren om ze te behandelen. Deze bevindingen zijn een belangrijke stap in het begrijpen van de biologie van tumoren en hoe ze energie verzamelen om te groeien en te verspreiden zoals van het lichaamseigen vet en eiwit dat lipoproteïnedeeltjes bevat. De sleutel is nu om medicijn- en prodrug-nanodeeltjes te gebruiken om deze receptoren aan te vallen en de energietoevoer van de kankercellen af ​​te sluiten.”

David Needham, hoogleraar translationele therapieën aan de School of Pharmacy aan de Universiteit van Nottingham en hoogleraar Werktuigbouwkunde en Materiaalkunde aan de Duke University heeft gewerkt aan de ontwikkeling van nieuwe, meer klinisch effectieve formuleringen van een veel voorkomende metabole remmer (niclosamide) die snijdt de energie van cellen af ​​en kan worden aangepast als behandeling voor een aantal ziekten, waaronder kanker.

In zijn oorspronkelijke antiparasitaire toepassing wordt niclosamide al meer dan 60 jaar gebruikt, ingenomen als orale tabletten, waarbij lintwormen bij contact in de darmen worden gedood door hun cruciale metabolische route te remmen en hun energietoevoer af te sluiten. Ditzelfde vermogen om de energietoevoer in een cel te verlagen, heeft aangetoond dat niclosamide ook de energie kan verminderen die een virus nodig heeft om te repliceren (een andere formulering die Needham onlangs heeft ontwikkeld als neusspray en keelspray voor vroege behandeling voor COVID19 en andere respiratoire virusinfecties). Voor de sprays bedacht Needham hoe de oplosbaarheid van niclosamide in eenvoudige pH-gebufferde oplossingen kon worden verhoogd.De slechte oplosbaarheid van niclosamide in water maakt het echter erg moeilijk om het elders te gebruiken, zoals bij een intraveneuze injectie of infusie.

Professor Needham, die dit medicijn al een aantal jaren als mogelijke behandeling van kanker onderzoekt en onderzoek op dit gebied heeft aangestuurd en co-auteur is van deze studie, zei: “We weten dat niclosamide werkt door de dimmer uit te schakelen.” gastheercellen in het lichaam inschakelen, zoals in de neus, als preventief middel tegen COVID19 en andere infecties. Kankers hebben echter aanvullende strategieën ontwikkeld om te overleven en hebben dus heel andere metabolische processen dan normale cellen. Niclosamide richt zich niet alleen op de energieproductie in maar activeert ook andere processen die resulteren in wat apoptose wordt genoemd (zelfdoding) in de cellen. En nu weten we dat hersentumoren LDL-receptoren hebben waarvan we denken dat ze worden gebruikt om hun groei en uitgezaaide verspreiding te voeden. om het medicijn aan te passen om deze aan te pakken en de kankercellen van hun energie te verhongeren. Gezien het feit dat kanker zich voedt met LDLS, is onze strategie om het medicijn eruit te laten zien als het voedsel van de kanker. ”

Professor Needham en het team van Duke hebben de “Bricks to Rocks Technology” (B2RT) ontwikkeld die dit veelvoorkomende medicijn met een lage oplosbaarheid (gewoonlijk “baksteenstof” genoemd) tot nog minder oplosbare “stenen” maakt met als doel pure prodrug-nanodeeltjes te maken. Ze hebben niclosamide omgezet in een nieuwe, minder oplosbare (niclosamidestearaat) prodrug die de vorming van de injecteerbare of implanteerbare nanodeeltjes mogelijk maakt. Met reeds verkregen gegevens die aantonen dat de zogenaamde “niclosamidestearaat-prodrug-therapie” (NSPT) de vorming van longmetastasen in een muismodel van osteosarcoom kan stoppen, en ook sommige honden daadwerkelijk kan genezen in een kleine haalbaarheidsstudie bij honden.

Professor Needham vervolgt: “Deze technologie is nu klaar om te worden toegepast bij andere kankers, en Nottingham is ideaal geplaatst om dit te ontwikkelen met de expertise van het Children’s Brain Tumor Research Center. De volgende stap zal zijn om de B2RT specifiek te testen met Ruman en collega’s. in hersentumorcellen, diermodellen en, als het veelbelovend is, het zo snel en veilig mogelijk naar patiënten te brengen.We willen bepalen of en in welke mate LDLR-gerichte antikankergeneesmiddelen en prodrug-nanodeeltjes activiteit kunnen hebben in hersenkanker, beide intraveneus geïnjecteerd en/of als postoperatieve afzettingen.”

Dergelijke op LDLR gerichte nanodeeltjes zijn al ontwikkeld als een haalbare formulering door een andere onderzoeker van de School of Pharmacy, Jonathan Burley en zijn recente Ph.D. afgestudeerde George Bebawy die aantoonde dat ze de opname van tumorcellen verbeterden.