DNA-geladen lipide nanodeeltjes zijn klaar om gentherapie te brengen voor gemeenschappelijke chronische ziekten

Een doorbraak bij het veilig afleveren van therapeutisch DNA aan cellen kan de behandeling transformeren voor miljoenen die lijden aan gemeenschappelijke chronische ziekten zoals hartaandoeningen, diabetes en kanker.

Een nieuw proces dat DNA in cellen transporteert met kleine vetbasisdragers genaamd lipide nanodeeltjes (LNP’s) ontwikkeld door onderzoekers van de Perelman School of Medicine aan de Universiteit van Pennsylvania verbeterde het proces van het inschakelen van de instructies van het DNA in muizen om eiwitten in cellen te maken, die cruciaal zijn in vechtziekte. Tekenen wijzen ook op een verbetering van het verminderen van behandelingsrisico’s, zoals immuunreacties, in vergelijking met oudere DNA -overdrachtstechnieken.

De bevindingen van het team waren onlangs gepubliceerd in Natuurbiotechnologie.

Nobelprijswinnend werk vormt het toneel

De nieuwe aanpak bouwt rechtstreeks voort op de genetische geneeskunde -revolutie die begon bij Penn: de ontwikkeling van veilige messenger RNA (mRNA) -therapieën die worden gebruikt in covid -vaccins.

“Al 20 jaar is DNA -levering met LNP’s een belangrijk doel op dit gebied”, zegt Jake Brenner, MD, Ph.D., een universitair docent geneeskunde en farmacologie. “We gaan verder waar mRNA is gebleven om grotere uitdagingen aan te gaan.”

In hun Nobelprijswinnende werk toonden Penn’s Katalin Kariko, Ph.D., en Drew Weissman, MD, Ph.D., hoe mRNA te wijzigen om het veilig te maken voor levering in het lichaam. Sindsdien zijn op mRNA gebaseerde behandelingen ingegaan op klinische onderzoeken voor verschillende vaccins en voor het leveren van CRISPR-eiwitten om genen bij zeldzame ziekten te bewerken. Hoewel mRNA -therapieën snel zijn gevorderd, hebben ze beperkingen voor chronische aandoeningen omdat mRNA snel in het lichaam afbreekt en zich niet gemakkelijk kan richten op specifieke celtypen.

DNA -levering biedt een dwingende oplossing voor deze uitdagingen. In tegenstelling tot mRNA blijft DNA maanden of zelfs jaren actief in cellen en kan het worden geprogrammeerd om alleen in gerichte cellen te werken. Pogingen uit het verleden om LNP’s te gebruiken om DNA te leveren mislukt echter omdat ze ernstige immuunreacties veroorzaakten-toen ze in standaard mRNA-LNP’s werden geladen, was DNA dodelijk tot 100% van gezonde muizen in laboratoriumtests. Gedurende twee decennia herkenden onderzoekers het potentieel van DNA -afgifte, maar vonden het onmogelijk vanwege deze veiligheidsbarrières.

Het oplossen van de veiligheidspuzzel

Het team van Brenner ontdekte waarom eerdere pogingen om DNA te leveren met behulp van LNP’s gevaarlijk waren: deze deeltjes hebben het interne alarmsysteem van het lichaam geactiveerd – een defensieve route genaamd Sting die normaal helpt bij het bestrijden van infecties maar schadelijke ontstekingen veroorzaakt wanneer het ongepast wordt geactiveerd.

Sting detecteert virussen, bacteriën of beschadigd DNA. Om door sten geïnduceerde ontsteking tegen te gaan, bestudeerden onderzoekers de aanpak die Kariko en Weissman 20 jaar eerder hadden gebruikt om mRNA-afgifte veilig te maken: modificerende nucleotiden (de bouwstenen van mRNA en DNA). Hoewel die benadering niet bleek te werken voor de interactie van Sting met DNA, leidde het het team van Brenner tot de belangrijkste bevinding: cellen produceren een natuurlijk ontstekingsremmend molecuul genaamd nitro -oleïnezuur (NOA).

Door dit beschermende molecuul aan de DNA-dragende deeltjes toe te voegen, elimineerden de onderzoekers de fatale reacties die deze aanpak eerder hadden gemaakt volledig. In laboratoriumtests overleefden alle muizen die het verbeterde DNA -afgifte -systeem ontvingen.

Met deze vooruitgang produceerden behandelde cellen de beoogde therapeutische eiwitten gedurende ongeveer zes maanden vanaf een enkele dosis – meer dan de paar uur die met mRNA -therapieën worden gezien. In vergelijking met virale methoden die vaak worden gebruikt voor gentherapie, kunnen deze DNA-LNP’s grotere genetische instructies dragen, minder immuunreacties veroorzaken, specifieke cellen meer doelwit zijn en kunnen meerdere keren worden gegeven zonder effectiviteit te verliezen.

“Gedurende 20 jaar is het gebruik van DNA-LNP’s voor DNA-afgifte een belangrijk doel op het gebied van genetische geneeskunde,” zei Brenner. “Deze technologie is een ongelooflijke belofte – niet alleen om ziekten te behandelen, maar om fundamenteel te veranderen hoe we gezondheidsproblemen aanpakken die miljoenen beïnvloeden. Het bouwt rechtstreeks op Penn’s baanbrekende werk in mRNA en vertegenwoordigt de volgende generatie precisiegeneeskunde.”

Toekomstige studies zullen zich richten op het verder verfijnen van de technologie en het testen van de effectiviteit ervan in verschillende weefsels en ziektemodellen.