Echogeleide microbellen versterken de werkzaamheid van immunotherapie

Onderzoekers van het MD Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas hebben een door echografie geleid platform voor kankerimmunotherapie ontwikkeld dat systemische antitumorimmuniteit genereert en de therapeutische werkzaamheid van immuuncheckpointblokkades verbetert. De bevindingen van de preklinische studie zijn vandaag gepubliceerd in Natuur Nanotechnologie.

Als het eerste platform in zijn soort maakt de Microbubble-assisted UltraSound-guided Immunotherapy of Cancer (MUSIC)-benadering gebruik van nanocomplexen in combinatie met microbellen om effectief cyclisch guanosinemonofosfaat-adenosinemonofosfaat (cGAMP) af te leveren, een immunotransmitter die betrokken is bij immuniteit tegen kanker. in antigeenpresenterende cellen (APC’s). In de APC’s laten de microbellen cGAMP vrij om de GMP-AMP-synthase (cGAS)-stimulator van interferon-genen (STING)-route te activeren, die type I-interferonreacties stimuleert die essentieel zijn voor het voorbereiden van tumorspecifieke T-cellen.

In de preklinische studie toonde de MUSIC-strategie een volledige tumor-uitroeiing aan van 60% bij toediening als monotherapie in borstkankermodellen. In combinatie met een anti-PD-1-antilichaam verbeterde MUSIC de antitumorrespons significant met minimale toxiciteitseffecten, waaronder verbeterde primaire tumorcontrole en verminderde systemische ziekteprogressie. Bovendien liet de combinatietherapie een superieur overlevingsvoordeel zien, met een toename van 76% van de mediane overleving in vergelijking met beide therapieën afzonderlijk.

“Door de werkingsmechanismen te onderzoeken bij het produceren van een robuuste STING-activering, hebben we een nieuwe strategie geïdentificeerd om zowel de aangeboren als de adaptieve antitumorimmuunreacties te activeren”, zegt Wen Jiang, MD, Ph.D., assistent-professor Radiation Oncology en de studie. co-senior auteur. “Onze bevindingen tonen aan dat de MUSIC-strategie in staat is om de weg vrij te maken voor nieuwe beeldgestuurde strategieën voor gerichte kankerimmunotherapie.”

Immunotherapie heeft de behandeling van kanker getransformeerd en biedt klinische voordelen voor patiënten met therapieresistente uitgezaaide kankers zoals melanoom, niet-kleincellige longkanker en niercelkanker. Niet alle patiënten reageren echter op een blokkade van het immuunsysteem. Daarom blijft het ontwikkelen van een effectievere immunotherapiestrategie voor grotere aantallen kankerpatiënten met gelokaliseerde en gemetastaseerde ziekte een onvervulde klinische behoefte.

“Hoewel de meeste immuuntherapieën voor kanker zich hebben gericht op het stimuleren van de adaptieve tak van het immuunsysteem van het lichaam, is er een groeiend besef dat zowel de aangeboren als de adaptieve takken van het immuunsysteem van het lichaam moeten worden ingeschakeld om een ​​optimale antitumorale immuniteit te genereren,” zei Jiang. gezegd. “Dit inzicht heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe immunotherapieën die zich richten op de regulatoren van het aangeboren immuunsysteem, inclusief de cGAS-STING-route.”

Natuurlijke agonisten, zoals cyclische dinucleotiden, activeren de cGAS-STING-route, maar zorgen over slechte cytosolische intrede, serumstabiliteit en systemische toxiciteit waren belangrijke beperkingen voor klinische translatie. Om deze uitdagingen het hoofd te bieden, ontwikkelden Jiang en zijn medewerkers MUSIC als de allereerste beeldgestuurde kankerimmunotherapiestrategie die antilichaamtargeting gebruikt om STING in APC’s te activeren door afgifte van moleculaire geneesmiddelen.

Omdat de microbellen ook dienen als contrastmiddel voor echografie, gebruiken de onderzoekers ultrasone scanners om de tumor in beeld te brengen en om precies te bepalen waar de microbellen zich hebben opgehoopt. Nadat ze hebben bevestigd dat de microbellen aan de tumoren zijn gebonden, activeren de onderzoekers ultrasone frequenties, die ervoor zorgen dat de microbellen oscilleren en barsten, waardoor tijdelijke poriën in het celmembraan ontstaan ​​waardoor nucleïnezuren direct in het celcytosol kunnen worden overgebracht. Deze techniek, sonoporatie genaamd, is eerder gebruikt op tumorcellen, maar het MUSIC-platform is het eerste dat nanocomplexen aan microbellen bindt om cGAMP-immunotransmitters rechtstreeks in APC’s af te leveren.

“Het mooie van ons platform is dat echografiemachines al klinisch beschikbaar zijn in veel poliklinische instellingen en dat microbellen door de FDA goedgekeurde contrastmiddelen zijn voor echografie,” zei Jiang. “Daarom verwachten we dat er een zeer reële kans is om MUZIEK te vertalen in een klinische toepassing ten behoeve van kankerpatiënten.”

Hetzelfde concept en ontwerpprincipe achter de microbellentechnologie van het MUSIC-platform kan gemakkelijk worden vertaald naar systemen op nanoschaal voor gerichte systemische levering en activering van aangeboren immuunsensoren onder beeldbegeleiding voor toepassingen van kankerimmunotherapie, voegde Jiang eraan toe.

“Ons MUSIC-platform is opwindend omdat het een nieuw raamwerk biedt voor de ontwikkeling van beeldgestuurde immunotherapie door akoestisch responsieve biomaterialen te gebruiken om efficiënte, gerichte en robuuste immuunactivering mogelijk te maken om krachtige antitumoreffecten te produceren terwijl de systemische toxiciteit wordt geminimaliseerd,” zei Jiang. “De veelzijdigheid van het MUSIC-platform kan mogelijk worden toegepast op gerichte levering van andere immuunstimulerende middelen, zoals op nucleotiden gebaseerde vaccins, mRNA’s en andere gentherapieën voor meerdere menselijke ziekten.”