Een medicijnafgiftesysteem overwint de blokkades in de bloedsomloop die voorkomen dat gentherapieën hun doelen bereiken

Het exploiteren van het opmerkelijke vermogen van virussen om gentherapieën te transporteren voorbij wat tot nu toe een wegversperring voor de bloedsomloop was, vormt de kern van een door de Universiteit van Alberta geleide ontdekking die belooft het veld van de genetische geneeskunde nieuw leven in te blazen.

John Lewis, een oncoloog aan de Faculteit der Geneeskunde en Tandheelkunde en hoofdauteur van de studie die de vooruitgang beschrijft, legt uit dat het voornaamste obstakel voor het veilig en effectief distribueren van therapeutische middelen door het lichaam de lever is.

“De huidige toedieningssystemen zijn in theorie geweldig, maar ze hebben een belangrijke tekortkoming: ze richten zich op de lever”, zegt Lewis, die ook lid is van het Cancer Research Institute of Northern Alberta. “Je kunt ze in een gerecht aan het werk krijgen, maar zodra je een medicijn in iemand injecteert, falen deze technologieën vaak.”

“Als u een hersenziekte of een longziekte behandelt, wilt u niet dat uw medicijn naar de lever gaat. We hebben oplossingen nodig die zich op de juiste weefsels en cellen kunnen richten.”

Lewis legt uit dat de huidige technologieën voor de toediening van geneesmiddelen op basis van lipide-nanodeeltjes (LNP) zijn geformuleerd met ingrediënten zoals cholesterol, die voorbestemd zijn om zich op te hopen in de lever en de reden zijn waarom veel bewezen genetische medicijnen – zoals gentherapieën, mRNA-vaccins en technologieën voor het bewerken van genen – worden uit het lichaam geëlimineerd voordat ze hun doel bereiken.

Op zoek naar een toedieningsmechanisme dat de lever omzeilt, werkt Lewis al tientallen jaren samen met viroloog Roy Duncan van de Dalhousie Universiteit, bekend van zijn ontdekking van een eiwit gemaakt door het unieke fusogene orthoreovirus, dat het vermogen heeft om cellen samen te smelten. De bevindingen zijn gepubliceerd in het journaal Cel.

Door dit fusie-eiwit te combineren met een gemodificeerd lipide-nanodeeltje dat is ontworpen om therapeutische stoffen te transporteren, heeft het team met succes een proteolipide-vehikelplatform ontwikkeld, bekend als FAST-PLV. Dit platform vermijdt de lever, waardoor therapieën zich effectiever kunnen richten op gebieden zoals de hersenen en de longen. Het is minder giftig dan de huidige toedieningsplatforms, terwijl ook het stimuleren van het immuunsysteem wordt vermeden. Dit betekent dat herhaalde doseringen mogelijk zijn, wat cruciaal is bij de aanpak van ziekten die voortdurende of meerdere interventies vereisen.

Om aan te tonen dat het nieuwe platform de genetische lading zou kunnen leveren zonder door de lever te worden onderschept, creëerde het team van Lewis een gentherapie met behulp van een eiwit dat helpt bij de spierontwikkeling, vaak geassocieerd met een bijzonder gespierd runderras dat bekend staat als Belgian Blues. Toen het platform in muizen werd geïntroduceerd, omzeilde het niet alleen de lever, maar resulteerde het ook in genetisch gemodificeerde muizen met tweemaal zoveel spiermassa als hun onbehandelde tegenhangers. Deze aanpak zou nuttig kunnen zijn bij slopende aandoeningen zoals kwetsbaarheid en sarcopenie.

“Dit platform is een plug-and-play-oplossing, zodat iedereen die nieuwe genbewerkingstechnieken en therapieën voor ziekten buiten de lever ontwikkelt, dit platform kan gebruiken om zijn medicijnen te maken”, zegt Lewis.

Als eerste op de agenda voor Lewis en zijn team staat een nieuw COVID-19-vaccin dat in klinische fase 2-onderzoeken zal worden opgenomen.

De ontwikkelingstijdlijn voor deze verdere therapieën is ook ambitieus. Lewis zegt dat de onderzoeken naar de ziekte van Stargardt binnen de komende twee jaar kunnen beginnen, terwijl er al lopend onderzoek naar kankerbehandelingen gaande is.

“Oorspronkelijk concentreerden we ons op kankertherapieën, met als doel genetica te gebruiken als alternatief voor traditionele chemotherapie”, zegt hij.

Daarnaast voorziet Lewis in de nabije toekomst genezingen voor ziekten als spierdystrofie, cystische fibrose, de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.

“Het is denkbaar dat deze technologie ons in staat zou kunnen stellen al deze vreselijke, slopende, zeldzame ziekten te genezen die kinderen treffen die met deze mutaties zijn geboren”, zegt hij.

Lewis voegt eraan toe dat de implicaties van dit platform veel verder reiken dan alleen de vooruitgang in de leveringstechnologie; ze vertegenwoordigen een paradigmaverschuiving in het potentieel voor het genezen van genetische ziekten, waardoor mogelijk de levens van miljoenen mensen die getroffen zijn door voorheen onbehandelbare aandoeningen kunnen worden getransformeerd.

“We staan ​​nog maar aan het begin van wat deze technologie kan bereiken. Met de juiste focus en samenwerking is the sky the limit.”