Engineered nanostructuren stimuleren de auto T-celpotentie en een lange levensduur voor kankertherapie

Ons immuunsysteem is ontworpen om ons te beschermen door geïnfecteerde of abnormale cellen te herkennen en aan te vallen. Kankercellen slagen er echter vaak in om het immuunsysteem te “bedriegen” door zich voor te doen als gezonde cellen en zo immuuncelaanvalmechanismen uit te schakelen.

Onlangs is deze beperking overwonnen door een doorbraakbehandeling die het immuunsysteem helpt kanker effectiever te bestrijden. Deze therapie omvat het extraheren van de eigen T -cellen van een patiënt – de sentinels van ons immuunsysteem – en het herprogrammeren in het lab om kankercellen beter te herkennen en te vernietigen.

Tijdens dit proces worden de T -cellen geactiveerd (zoals wat er in het lichaam gebeurt tijdens bijvoorbeeld infectie) en genetisch gemodificeerd om speciale receptoren op hun oppervlak te produceren genaamd chimere antigeenreceptoren (CAR’s), die kankercellen van specifieke typen herkennen en richten.

Na het uitbreiden van hun aantal, worden deze opnieuw geprogrammeerde cellen-nu CAR T-cellen genoemd-teruggedraaid in de patiënt, waar ze zich gedragen als precisiegegeleide raketten, die kankercellen zoeken en vernietigen die het natuurlijke immuunsysteem over het hoofd kan zien.

Auto T-celtherapie wordt beschouwd als een revolutie bij de behandeling van kanker en biedt verschillende voordelen ten opzichte van traditionele chemotherapie. Het biedt een nauwkeurige targeting van specifieke kankertypen, gebruikt de eigen immuuncellen van de patiënt voor gepersonaliseerde therapie en heeft opmerkelijk succes aangetoond bij het behandelen van bloedkanker zoals leukemie en lymfoom die vaak weerstand bieden aan conventionele behandelingen. Ondanks zijn belofte staat Car T-cel immunotherapie nog steeds voor uitdagingen die de wijdverbreide klinische adoptie beperken.

Een belangrijk probleem is dat T-cellen vaak uitgeput raken tijdens hun lab-gebaseerde herprogrammering, wat resulteert in kortstondige effecten zodra het weer in de patiënt wordt geïnfuseerd. Om dit aan te pakken, hebben onderzoekers van de Ben-Gurion University of the Negev, geleid door prof. Mark Schvartzman (Department of Materials Engineering) en Prof. Angel Porgador (Department of Immunology), bestudeerd waarom T-cellen actief blijven in het lichaam tijdens natuurlijke immuunresponsen, maar snel de functie verliezen wanneer ze snel worden geactiveerd in het laboratorium.

Ze veronderstelden dat een groot verschil in de fysieke aard van de activerende omgeving lag: in het lab worden T-cellen meestal gestimuleerd met behulp van stijve plastic kralen die zijn bedekt met activerende moleculen, terwijl in het lichaam T-cellen worden gestimuleerd door antigeen-dragende, abnormale of geïnfecteerde cellen, met complexe surfaces die worden bedekt in nanometrische protruties.

De onderzoekers vroegen: kunnen T -cellen de mechanische en structurele eigenschappen voelen van de oppervlakken die ze tegenkomen, en zou deze detectie de sterkte en levensduur van hun activering kunnen beïnvloeden?

Om dit te verkennen, hebben ze kunstmatige oppervlakken ontworpen bedekt met nanostructuren die die op natuurlijke activerende cellen nabootsen. Ze vonden dat menselijke T-cellen, afkomstig van bloedmonsters en geactiveerd op deze kunstmatige oppervlakken, aanzienlijk sterkere en langdurige activering vertoonden-alsof ze in hun natuurlijke omgeving waren. Bovendien ontdekten ze dat de activeringssterkte kon worden verfijnd door de geometrie en stijfheid van de nanostructuren aan te passen, bevindingen die ze de afgelopen jaren in verschillende artikelen hebben gepubliceerd.

Prof. Schvartzman en Prof. Porgador hebben aangemoedigd door deze bevindingen en stellen het volgende ambitieuze doel: het ontwerpen van kunstmatige nanogestructureerde oppervlakken die specifiek zijn geoptimaliseerd voor het genereren van krachtige auto-T-cellen met langdurige immunotherapeutische activiteit.

Daartoe creëerden ze een bibliotheek van oppervlakken met systematisch gevarieerde nanogeometrieën en elasticiteiten en evalueerden hun impact op een aantal succescriteria in T-celrespons, waaronder activering, uitputting, proliferatie en herprogrammering van auto’s.

“Plots,” zegt prof. Porgador, “werden we overweldigd door gegevens van verschillende oppervlakte-ontwerpen, succescriteria, naast het feit dat T-cellen van meerdere donoren werden gebruikt, elk met persoonsspecifieke antwoorden. Het voelde als een multi-round competitie, waar we de beste uitvoerder moesten identificeren.”

Om het winnende ontwerp te vinden, werkten ze samen met hun collega Dr. Ofir Cohen, een bio -informaticus die geavanceerde computationele analyse gebruikte om het meest veelbelovende oppervlak te identificeren op basis van geaggregeerde prestatiestatistieken.

Het geselecteerde “kampioen” nanostructureerde oppervlak leverde meer verrassingen op. Auto T-cellen die daarmee werden gegenereerd, brachten hoge niveaus van genen geassocieerd met langdurige anti-kankeractiviteit, met name die verbonden met een subpopulatie die bekend staat als “centrale geheugen T-cellen”, die de sleutel zijn tot effectieve immunotherapie.

Auto T -cellen gemaakt met behulp van dit oppervlak bevatten inderdaad aanzienlijk meer van deze centrale geheugencellen dan die met behulp van conventionele plastic kralen. De onderzoekers bevestigden vervolgens hun bevindingen experimenteel in het lab en in muismodellen.

Hun bevindingen zijn onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Geavanceerde materialen.

Parallel met voortdurende optimalisatie van de methoden voor het genereren van CAR T-cel, richten de onderzoekers zich nu op het opschalen van hun technologie en overstappen van het onderzoekslab naar klinische toepassing.

“Om deze activerende nanostructuren te produceren”, legt Prof. Schvartzman uit, “we hebben aanvankelijk nanofabricagetechnieken gebruikt die zijn aangepast door microchipproductietechnologie. De voortdurende vraag naar steeds kleinere elektronische componenten in microchips heeft deze technologie gedreven tot het punt waar structuren van vrijwel elke grootte-zelfs in het moleculaire niveau worden gefabriceerd-kan worden gefabriceerd.

“Bovendien maakt het brede scala aan compatibele materialen de productie niet alleen mogelijk van geminiaturiseerde structuren uit silicium, zoals gebruikt in microchips, maar ook van bioactieve materialen die geschikt zijn voor integratie met levende systemen. Dergelijke methoden zijn echter duur en onpraktisch voor massaproductie van biomedische producten.”

Daarom ontwikkelde het team kosteneffectieve nanotechnologische methoden die geschikt zijn voor schaalbare, klinische grade fabricage en heeft het al de eerste prototypes geproduceerd voor het activeren van oppervlakken die in staat zijn om auto-T-cellen te genereren in de hoeveelheid die voldoende is voor de behandeling van een menselijke volwassene.

Om zijn technologie te valideren, werkt het onderzoeksteam nu samen met Adva Bio, een Israëlisch bedrijf dat bioreactoren produceert voor geautomatiseerde CAR T-celproductie. In pilootstudies heeft het team al grote nanogestructureerde activeringsoppervlakken gefabriceerd die voldoende zijn voor het produceren van hoeveelheden auto-T-cellen op klinische schaal, die nu testen wordt ondergaan in de bioreactoren van Adva.

Het onderzoek werd geleid door Ph.D. Student Aubed Al Kader Yassin en postdoctoraal onderzoeker Dr. Carlos Urena Martinas, evenals leden van verschillende onderzoeksgroepen van BGU en de Universiteit van Pennsylvania.