![Onderzoekers ontwierpen een driedelig molecuul (roze) dat zich nestelt in het coronavirus-spike-eiwit (blauw) en het vastzet in een conformatie waardoor het niet kan blijven plakken aan ACE2, de receptor waardoor het virus de menselijke cellen binnendringt. Bovenaanzicht en zijaanzicht getoond. Krediet: Walter en Manglik Labs / UCSF / HHMI Gemanipuleerde 'nanobodies' blokkeren SARS-coV-2 tegen het infecteren van menselijke cellen](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800/2020/engineeredna.jpg)
Onderzoekers ontwierpen een driedelig molecuul (roze) dat zich nestelt in het coronavirus-spike-eiwit (blauw) en het vastzet in een conformatie waardoor het niet kan blijven plakken aan ACE2, de receptor waardoor het virus de menselijke cellen binnendringt. Bovenaanzicht en zijaanzicht getoond. Krediet: Walter en Manglik Labs / UCSF / HHMI
Onderzoekers hebben een molecuul ontworpen dat stevig aan het coronavirus-spike-eiwit kleeft, waardoor wordt voorkomen dat het virus cellen infecteert. Het molecuul kan ooit worden gebruikt in een aërosolmedicijn om COVID-19 te behandelen of te voorkomen.
In de race om medicijnen te vinden die het nieuwe coronavirus een halt toeroepen, vinden wetenschappers inspiratie in ongebruikelijke bronnen, zoals lama’s.
Een nieuw in een laboratorium ontwikkeld molecuul deactiveert de machinerie die het coronavirus, SARS-CoV-2, gebruikt om cellen te infecteren. Het is gemodelleerd naar de eenvoudige, compacte antilichamen die bij sommige dieren worden aangetroffen, zoals lama’s, alpaca’s en kamelen.
Hoewel het onderzoek nog voorlopig is, hoopt het team achter de opmars dat hun molecuul ooit het belangrijkste ingrediënt zal zijn in een antiviraal medicijn dat via neusspray kan worden toegediend.
“In slechts twaalf weken hebben we een molecuul gevonden dat een klinische aanwijzing is”, zegt Peter Walter, onderzoeker van het Howard Hughes Medical Institute, een biochemicus aan de Universiteit van Californië, San Francisco (UCSF), die het werk mede leidde. Het team beschreef de opmars van 17 augustus 2020 in een voordruk op bioRxiv.org.
Naast vaccins zijn geneesmiddelen die gericht zijn op SARS-CoV-2 belangrijke hulpmiddelen om de COVID-19-pandemie onder controle te houden. Onderzoekers hebben bestaande medicijnen geïdentificeerd die kunnen worden gebruikt om symptomen van het virus te behandelen en ernstige infecties te onderdrukken. Maar een medicijn dat specifiek is ontworpen om SARS-CoV-2 aan te vallen, zou effectiever kunnen zijn in het stoppen van het virus voordat het een ernstige ziekte veroorzaakt, zegt Walter. Om dergelijke medicijnen te maken, ontwerpen hij en anderen aangepaste antilichamen.
Immuuncellen produceren antilichamen als reactie op een infectie, maar het duurt even voordat die reactie zich ontwikkelt. In het laboratorium gemaakte antilichamen kunnen een virus uitschakelen voordat het voet aan de grond krijgt.
![Een nanobody (rechts) is kleiner, eenvoudiger en stabieler dan een antilichaam van volledige grootte (links). Krediet: Walter en Manglik Labs / UCSF / HHMI Gemanipuleerde 'nanobodies' blokkeren SARS-coV-2 tegen het infecteren van menselijke cellen](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800/2020/1-engineeredna.jpg)
Een nanobody (rechts) is kleiner, eenvoudiger en stabieler dan een antilichaam van volledige grootte (links). Krediet: Walter en Manglik Labs / UCSF / HHMI
Dat is waar de lama’s binnenkomen. Alpaca’s en lama’s hebben een eenvoudigere versie van de antilichamen die bij mensen worden aangetroffen – slechts een tiende van de grootte, met minder componenten. Deze uitgeklede antilichamen, ‘nanobodies’ genoemd, zijn potentieel krachtige bouwstenen voor medicijnen, zegt Aashish Manglik, een proteïne-ingenieur bij UCSF die samen met Walter het onderzoek leidde. “Door hun unieke vorm passen ze vaak diep in de spleten van eiwitten.” Ze zijn meestal ook stabieler dan gewone antilichamen.
Manglik’s laboratorium heeft grote collecties van deze synthetische eiwitten ontwikkeld als hulpmiddel voor het ontdekken van geneesmiddelen. Toen de COVID-19-pandemie begon, waren deze collecties de perfecte plek om op jacht te gaan naar een molecuul dat SARS-CoV-2 zou kunnen deactiveren, zegt Walter.
Michael Schoof, een afgestudeerde student in het laboratorium van Walter, begon massaal Mangliks nanobody-collecties te delven. Het doel: nanobodies vinden die zouden blijven plakken aan het coronavirus-spike-eiwit, de sleutel op het oppervlak van het virus waardoor het de cellen binnendringt.
In een reeks laboratoriumexperimenten hebben hij en zijn collega’s een pool van miljarden verschillende nanobodies gewanst tot een paar dozijn die sterk aan het spike-eiwit kleefden. Vervolgens ontwikkelden ze de meest veelbelovende kandidaat door drie exemplaren van hetzelfde nanobody aan elkaar te koppelen tot een ketting.
Dat driedelige molecuul klampte zich stevig vast tegen het viruspiekproteïne en drukte het vast in een vorm die hechting aan menselijke cellen verhinderde. De onderzoekers ontdekten ook dat het molecuul bijzonder stevig is. In reageerbuisexperimenten viel binnen enkele minuten een enkel nanobody van het spike-eiwit. Het team berekende dat de driedelige versie meer dan een week zou kunnen volhouden zonder te wijken.
Het werk is nog niet door vakgenoten beoordeeld, maar Walter en Manglik zijn momenteel op zoek naar partners die het molecuul kunnen produceren en testen op veiligheid en werkzaamheid in klinische onderzoeken. Ze hopen dat het molecuul op een dag snel kan werken als een geneesmiddel in aerosol dat rechtstreeks in de longen van de patiënt terechtkomt.
Traditionele antistoffen worden meestal in de bloedbaan van de patiënt geïnjecteerd – de meeste antistoffen vallen uit elkaar als ze worden verneveld door een vernevelaar of een neusspray, zegt Walter. Voorlopige tests suggereren dat het nieuwe op nanobodies gebaseerde molecuul veel sterker is. De nanobodies behielden hun vorm en functie wanneer ze werden besproeid, en waren ook bestand tegen gevriesdroogd en verwarmd.
Afgifte van een nanobody-medicijn in aerosol ‘is een opwindende mogelijkheid, maar het is nog niet aangetoond’, zegt Andrew Kruse, een biochemicus aan de Harvard Medical School die samen met het team van Manglik heeft gewerkt aan het bouwen van nanobody-collecties, maar niet betrokken was bij de huidige studie. “Het zou heel belangrijk zijn om te zien hoelang een via een aerosol afgeleverd nanobody in het ademhalingssysteem blijft”, zegt hij.
Michael Schoof et al. Een ultrakrachtige synthetische nanobody neutraliseert SARS-CoV-2 door Spike in een inactieve conformatie te vergrendelen, (2020). DOI: 10.1101 / 2020.08.08.238469
Geleverd door Howard Hughes Medical Institute