Gene-bewerkende nanodeeltjessysteem richt zich op meerdere organen tegelijkertijd

Een door onderzoekers van de UT Southwestern Medical Center ontwikkeld door UT Southwestern Medical Center richtten zich tegelijkertijd op de lever en longen van een preklinisch model van een zeldzame genetische ziekte die bekend staat als alfa-1 antitrypsine-deficiëntie (AATD), waardoor de symptomen maanden na een enkele behandeling aanzienlijk worden verbeterd. De bevindingen, gepubliceerd in Natuurbiotechnologiekunnen leiden tot nieuwe therapieën voor verschillende genetische ziekten die meerdere organen beïnvloeden.

“Multi-Organ-ziekten moeten mogelijk op meer dan één plaats worden behandeld. De ontwikkeling van multi-organisatie-gerichte therapeutica opent de deur om die kansen te realiseren voor deze en andere ziekten,” zei studieleider Daniel Siegwart, Ph.D., hoogleraar biomedische engineering, biochemie en in de Harold C. Simmons Crequention Cancer Cancern in Southwestern.

Genbewerking-een groep technologieën die zijn ontworpen om ziekteverwekkende mutaties in het genoom te corrigeren-heeft het potentieel om een ​​revolutie teweeg te brengen in de geneeskunde, legde Dr. Siegwart uit. Het richten op deze technologieën op specifieke organen, weefsels of celpopulaties zal nodig zijn om patiënten effectief en veilig te behandelen.

In 2020 rapporteerde het Siegwart -lab een Nieuwe aanpak Selectief orgel targeting, of sorteren, dat specifieke componenten gebruikt in de lipide nanodeeltjes (LNP’s) die gen-bewerkende moleculen inkapselen om zich op bepaalde organen te richten. Hoewel de onderzoekers hebben aangetoond dat soort genen selectief in specifieke organen kan bewerken, zoals de lever, longen en milt, moest het team nog aantonen dat dit systeem zich tegelijkertijd kon richten op meerdere organen tegelijkertijd.

Genetische therapieën gericht op meer dan één orgaan zullen van cruciaal belang zijn om ziekten zoals AATD te behandelen, waarbij een mutatie die een enkel nucleotide beïnvloedt – een “letter” in de genetische code – wordt opgebouwd van een giftig eiwit in de lever. Omdat de gezonde versie van dit eiwit ook een rol speelt bij het remmen van een enzym dat een belangrijk eiwit in de longen afbreekt, worden de longen van AATD -patiënten ook beïnvloed, wat leidt tot een vorm van emfyseem.

Om de oorzakelijke mutatie in beide organen tegelijkertijd te corrigeren, hebben Dr. Siegwart en zijn collega’s de sorteer nanodeeltjes opnieuw ontworpen om grote gen-bewerkings-eiwitten te dragen die nodig zijn om de enkele aangetaste nucleotide te vervangen door een gezonde. Ze ontwikkelden ook nieuwe formules voor de lever- en long-targeting nanodeeltjes, waardoor hun ingrediënten worden gewijzigd om deze organen efficiënter te bereiken.

Tests in levercellen afgeleid van patiënten toonden aan dat deze nieuwe nanodeeltjes het gemuteerde gen effectief bewerkten, bekend als SERPINA1. In een muismodel van AATD dat het gemuteerde menselijke gen in elke cel draagt, resulteerde een enkele dosis van de lever- en longgerichte sorteer nanodeeltjes in genbewerking van ongeveer 40% van de levercellen en ongeveer 10% van de AT2-longcellen- die voornamelijk worden beïnvloed door AATD. Evaluatie van levercellen toonde aan dat bewerken gedurende ten minste 32 weken stabiel bleef in dit orgaan, waardoor de niveaus van het gemuteerde eiwit met 80%werden verlaagd.

Binnen vier weken na deze behandeling waren de aggregaten van het toxische eiwit in de lever vervaagd. Hoewel dit muismodel niet dezelfde longpathologie ontwikkelt als menselijke patiënten, ontdekten de onderzoekers dat het schadelijke long -enzym dat in AATD werd gecontroleerd, met 89%werd geremd.

Samen, zei Dr. Siegwart, laten deze resultaten zien dat soort kan worden gebruikt om ziekten van meerdere orgaan te behandelen. Hij en zijn collega’s blijven zich ontwikkelen tot klinische therapieën voor verschillende ziekten door middel van Recode Therapeutics, die een licentie -intellectueel eigendom van UT Southwestern heeft. Dr. Siegwart is mede-oprichter en lid van de wetenschappelijke adviesraad van het bedrijf. Hij heeft financiële belangen in Recode Therapeutics, betekent Bio en rommeltherapeutica.