Het inbedden van ijzeroxide in de liposoomdubbellaag om ferroptose te veroorzaken

Ferroptose, een ijzerafhankelijk gereguleerd celdoodproces dat wordt aangedreven door overmatige lipideperoxiden en membraanbeschadiging, kan de kwetsbaarheid van kanker voor chemotherapie vergroten. Lipideperoxidatie van onverzadigde lipiden (UL) in biologische membranen is een sleutel tot het induceren van ferroptosis.

Er is echter een significante thermodynamische barrière voor hydrofiele polaire niet-elektrolyten (bijv. waterstofperoxide (H₂O₂) en hydroxylradicalen (•OH)) en ionen om naar het midden van de lipidedubbellaag te diffunderen voor de initiatie van lipideperoxidatie. Het verbeteren van de lokale inhoud van diffusie-beperkte ROS in de lipide dubbellaag is een mogelijke strategie om peroxidatie te initiëren door ferroptosis te induceren.

Een onderzoeksteam van het Institute of Chemistry, Chinese Academy of Sciences, publiceerde een online artikel in: Nationale wetenschappelijke recensie.

De onderzoekers hebben gePEGyleerd ultraklein γ-Fe . ingebed₂O₃ nanodeeltjes (IO-PEG) in de dubbellaag van liposomen om Lp-IO-liposomen te construeren. In de lipide dubbellaag bevordert IO-PEG de intrabilaag generatie van •OH uit H₂O₂. En de intrabilaag UL werd snel geperoxideerd tot LPO door •OH.

Tegelijkertijd toonde moleculaire dynamica-simulatie aan dat de integratie van amfifiele PEG-delen met liposomale membranen de permeabiliteit voor H2 verbeterde.₂O₂ en •OH, waarmee de productie van LPO verder wordt bevorderd. Vloeistofchromatografie-massaspectrometrie-analyse toonde aan dat onverzadigde PC, LPC en SM geoxygeneerd waren in Lp-IO, en de peroxidatiekwetsbaarheid van PC/LPC/SM was over het algemeen verhoogd met hun mate van onverzadiging.

Lp-IO verbeterde significant de ROS- en LPO-niveaus in vitro voor het induceren van ferroptose van tumorcellen. Noch liposoom-prototype (Lp) noch IO-PEG veroorzaakten duidelijke remming in tumorcellen. Verder hebben de onderzoekers IO-PEG ingebed in de dubbellaag van liposomen bestaande uit 16:0 PC om UL-vrije Lp-IO-liposomen te construeren en ontdekten dat UL-vrije Lp-IO geen ferroptosis kon induceren. Zo spelen onverzadigde lipiden van de lipidedubbellaag een cruciale rol in het Lp-IO-systeem om intrabilaag-lipideperoxidatie te initiëren en ferroptose van tumorcellen te induceren.

In vivo had Lp-IO een tumorremming van ~66,2% en verwaarloosbare bijwerkingen bij een dosis van 2,5 mg Fe/kg. Bovendien maakte Lp-IO traceerbare magnetische resonantiebeeldvorming en pH/ROS dual-responsive medicijnafgifte mogelijk. Synergetische antineoplastische effecten van chemotherapie en ferroptose werden bereikt door doxorubicine (in staat tot xCT- en GPX-4-remming) met Lp-IO toe te dienen.

Deze studie onthulde de cruciale rol van intrabilayer-lipideperoxidatie bij het induceren van celferroptose en bood een effectieve strategie om lipideperoxidatie voor tumorcelferroptose te initiëren. Er wordt ook verwacht dat het een effectieve behandeling van ferroptosis-gerelateerde ziekten zal bereiken door nauwkeurige regulering van ferroptosis.