Het vertragen van RNA -medicijntransport in cellen kan de effectiviteit voor genetische ziekten stimuleren

Uit een recent onderzoek met onderzoekers van de Universiteit van Basel blijkt dat het vertragen van het intracellulaire transport van op RNA gebaseerde geneesmiddelen hun effectiviteit aanzienlijk kan verbeteren. Deze veelbelovende therapeutica worden momenteel gebruikt om zeldzame genetische ziekten te behandelen.

In de moderne geneeskunde worden gepersonaliseerde therapieën steeds belangrijker – vooral bij de behandeling van genetische ziekten. Een dergelijke veelbelovende aanpak is het gebruik van zogenaamde antisense oligonucleotiden (ASOS). Deze kleine, synthetische moleculen interfereren specifiek met celmetabolisme door de productie van ziekteverwekkende eiwitten te voorkomen. Dergelijke op RNA gebaseerde therapieën worden al met succes gebruikt om eerder ongeneeslijke genetische aandoeningen zoals amyotrofe laterale sclerose (ALS) en Duchenne spierdystrofie te behandelen.

Beperkte werkzaamheid van op RNA gebaseerde geneesmiddelen

Een belangrijke uitdaging is echter dat de meeste ASO’s hun beoogde doelwit in de cel niet bereiken en dus hun volledige therapeutische potentieel niet kunnen bereiken. In een samenwerkingsstudie gepubliceerd in Natuurcommunicatieeen internationaal onderzoeksteam – waaronder professor Anne spang uit het biozentrum van de Universiteit van Basel en wetenschappers van Roche – gebruikte CRISPR/Cas9 -technologie om factoren te identificeren die de ASO -activiteit aanzienlijk beïnvloeden. De bevindingen openen nieuwe wegen voor het verbeteren van de werkzaamheid van RNA -therapie en het versnellen van hun ontwikkeling.

Antisense nucleotiden zijn kleine, op maat ontworpen genetische fragmenten die specifiek binden aan RNA-moleculen in de cel, waardoor de eiwitsynthese interfereert. Eenmaal toegediend, worden de meeste ASO’s opgenomen door de cel en bereiken de sorteerstations van de cel, zogenaamde endosomen, via kleine transportblaasjes.

Om hun therapeutische effect uit te oefenen, moeten ze ontsnappen aan de endosomen. Anders worden ze verklaard als “cellulair afval” en snel naar lysosomen gezocht wegens afbraak. Aangezien slechts een kleine fractie van ASO’s erin slaagt te ontsnappen, is hun algehele werkzaamheid beperkt.

Verblijftijd in endosomen als een kritieke factor

De kans dat Asos uit de endosomen ontsnapt, is nauw verbonden met de snelheid van intracellulair transport: hoe langer ze in het endosoom blijven, hoe meer tijd ze moeten ontsnappen. Met behulp van een genoombrede CRISPR/CAS9-scherm hebben de onderzoekers systematisch duizenden genen uitgeschakeld om hun impact op ASO-werkzaamheid te onderzoeken.

“We hebben een groot aantal genen geïdentificeerd die ASO -activiteit verbeteren of beïnvloeden”, zegt Dr. Liza Malong, hoofdauteur en onderzoeker bij Roche. “Veel van deze genen zijn betrokken bij het intracellulaire transport van ASOS.”

Het team ontdekte ook dat de Gene AP1M1 een sleutelrol speelt in dit proces: het reguleert het transport van het endosoom naar het lysosoom. “Door dit gen selectief uit te schakelen, blijven ASOS langer in specifieke endosomen”, legt senior co-auteur Dr. Filip Roudnicky uit, ook een onderzoeker bij Roche.

“Deze langdurige verblijftijd verhoogt hun kans om uit de endosomen te ontsnappen en effectief te worden.” In zowel celculturen als een muismodel verbeterde deze benadering de ASO -werkzaamheid aanzienlijk zonder een verhoogde dosering te vereisen.

Naar effectievere op RNA gebaseerde therapieën

De studie biedt een uitgebreid overzicht van genen die ASO -activiteit moduleren en toont aan dat het vertragen van endosomaal transport de therapeutische werkzaamheid van ASOS kan stimuleren. “De sleutel tot effectievere therapieën ligt dus niet alleen in het medicijn zelf, maar ook in intracellulaire mensenhandel”, voegt Spang toe.

“Dit concept kan ook van toepassing zijn op andere geneesmiddelen en zelfs voor bacteriële en virale pathogenen. Het verkorten van de verblijftijd van pathogenen in endosomen kan hun kans om te ontsnappen en repliceren binnen de cel verminderen. Dit kan een nieuwe strategie vertegenwoordigen in de strijd tegen infecties.”