Ingenieurs ontwikkelen een manier om massaproductie nanodeeltjes te produceren die kankergeneesmiddelen rechtstreeks aan tumoren leveren

Polymeer gecoate nanodeeltjes geladen met therapeutische geneesmiddelen vertonen een aanzienlijke belofte voor de behandeling van kanker, waaronder eierstokkanker. Deze deeltjes kunnen rechtstreeks worden gericht op tumoren, waar ze hun lading vrijgeven en veel van de bijwerkingen van traditionele chemotherapie vermijden.

In het afgelopen decennium hebben Mit Institute Professor Paula Hammond en haar studenten een verscheidenheid van deze deeltjes gemaakt met behulp van een techniek die bekend staat als laag-voor-laag-assemblage. Ze hebben aangetoond dat de deeltjes kanker effectief kunnen bestrijden in muisstudies.

Om deze nanodeeltjes dichter bij menselijk gebruik te helpen, hebben de onderzoekers nu een productietechniek bedacht waarmee ze in een fractie van de tijd grotere hoeveelheden van de deeltjes kunnen genereren.

“Er is veel belofte met de nanodeeltjessystemen die we hebben ontwikkeld, en we zijn meer recentelijk enthousiast geweest met de successen die we hebben gezien in diermodellen voor onze behandelingen voor eierstokkanker in het bijzonder”, zegt Hammond, die ook MIT’s vice -provost is voor faculteit en een lid van het Koch Institute for Intitute for Intituative -onderzoek. “Uiteindelijk moeten we dit op een schaal kunnen brengen waar een bedrijf deze op een groot niveau kan produceren.”

Hammond en Darrell Irvine, een professor in immunologie en microbiologie aan het Scripps Research Institute, zijn de senior auteurs van de nieuwe studie, die is gepubliceerd in Geavanceerde functionele materialen. Ivan Pires, Ph.D. ’24, nu een postdoc in Brigham and Women’s Hospital en een bezoekende wetenschapper bij het Koch Institute, en Ezra Gordon ’24 zijn de hoofdauteurs van papier. Heikyung Suh, een MIT -onderzoekstechnicus, is ook een auteur.

Een gestroomlijnd proces

Meer dan tien jaar geleden ontwikkelde het lab van Hammond een nieuwe techniek voor het bouwen van nanodeeltjes met zeer gecontroleerde architecturen. Met deze benadering kunnen lagen met verschillende eigenschappen op het oppervlak van een nanodeeltje worden vastgelegd door het oppervlak afwisselend bloot te stellen aan positieve en negatief geladen polymeren.

Elke laag kan worden ingebed met medicijnmoleculen of andere therapeutica. De lagen kunnen ook targeting moleculen dragen die de deeltjes helpen vinden en kankercellen binnenkomen.

Met behulp van de strategie die het lab van Hammond oorspronkelijk heeft ontwikkeld, wordt één laag tegelijk toegepast en na elke toepassing gaan de deeltjes door een centrifugatiestap om overtollig polymeer te verwijderen. Dit is tijdintensief en zou moeilijk op te schalen op grootschalige productie, zeggen de onderzoekers.

Meer recent ontwikkelde een afgestudeerde student in het lab van Hammond een alternatieve benadering voor het zuiveren van de deeltjes, bekend als tangentiële stroomfiltratie. Hoewel dit het proces gestroomlijnde, werd het echter nog steeds beperkt door de productiecomplexiteit en de maximale productieschaal.

“Hoewel het gebruik van tangentiële stroomfiltratie nuttig is, is het nog steeds een zeer klein batch-proces en een klinisch onderzoek vereist dat we veel doses beschikbaar zouden hebben voor een aanzienlijk aantal patiënten,” zegt Hammond.

Om een ​​productiemethode op grotere schaal te creëren, gebruikten de onderzoekers een microfluïdisch mengapparaat waarmee ze opeenvolgend nieuwe polymeerlagen kunnen toevoegen terwijl de deeltjes door een microkanaal binnen het apparaat stromen. Voor elke laag kunnen de onderzoekers precies berekenen hoeveel polymeer nodig is, wat de noodzaak elimineert om de deeltjes na elke toevoeging te zuiveren.

“Dat is echt belangrijk omdat scheidingen de duurste en tijdrovende stappen zijn in dit soort systemen,” zegt Hammond.

Deze strategie elimineert de behoefte aan handmatig polymeermenging, stroomlijnen de productie en integreert Good Manufacturing Practice (GMP) -comfulato-processen. De GMP-vereisten van de FDA zorgen ervoor dat producten voldoen aan de veiligheidsnormen en op een consistente manier kunnen worden vervaardigd, wat zeer uitdagend en duur zou zijn met behulp van het vorige stapsgewijze batchproces. Het microfluïdische apparaat dat de onderzoekers in deze studie hebben gebruikt, wordt al gebruikt voor de GMP -productie van andere soorten nanodeeltjes, waaronder mRNA -vaccins.

“Met de nieuwe aanpak is er veel minder kans op enige vorm van operatorfout of ongelukken”, zegt Pires. “Dit is een proces dat gemakkelijk kan worden geïmplementeerd in GMP, en dat is echt de belangrijkste stap hier. We kunnen een innovatie creëren binnen de laag-voor-laag nanodeeltjes en het snel produceren op een manier waarmee we in klinische proeven kunnen gaan.”

Opgeschaalde productie

Met behulp van deze aanpak kunnen de onderzoekers in slechts enkele minuten 15 milligram nanodeeltjes genereren (genoeg voor ongeveer 50 doses), terwijl de oorspronkelijke techniek bijna een uur zou duren om hetzelfde bedrag te creëren. Dit kan de productie van meer dan voldoende deeltjes mogelijk maken voor klinische onderzoeken en het gebruik van patiënten, zeggen de onderzoekers.

“Om op te schalen met dit systeem, blijf je gewoon de chip uitvoeren en het is veel gemakkelijker om meer van je materiaal te produceren,” zegt Pires.

Om hun nieuwe productietechniek aan te tonen, creëerden de onderzoekers nanodeeltjes gecoat met een cytokine genaamd Interleukin-12 (IL-12). Het laboratorium van Hammond heeft eerder aangetoond dat IL-12 geleverd door laag-per-laag nanodeeltjes belangrijke immuuncellen en langzame eierstoktumorgroei bij muizen kan activeren.

In deze studie ontdekten de onderzoekers dat IL-12-geladen deeltjes vervaardigd met behulp van de nieuwe techniek vergelijkbare prestaties vertoonden als de originele laag-voor-laag nanodeeltjes. En niet alleen binden deze nanodeeltjes aan kankerweefsel, maar vertonen ze een uniek vermogen om niet de kankercellen te betreden. Hierdoor kunnen de nanodeeltjes dienen als markers op de kankercellen die het immuunsysteem lokaal in de tumor activeren. In muismodellen van eierstokkanker kan deze behandeling leiden tot zowel tumorgroei -vertraging als zelfs geneesmiddelen.

De onderzoekers hebben een patent aangevraagd op de technologie en werken nu samen met MIT’s Deshpande Center for Technological Innovation in de hoop mogelijk een bedrijf te vormen om de technologie te commercialiseren. Hoewel ze zich aanvankelijk richten op kankers van de buikholte, zoals eierstokkanker, kan het werk ook worden toegepast op andere soorten kanker, waaronder glioblastoom, zeggen de onderzoekers.