Levergericht medicijn toegediend via nanogel-drager keert zwaarlijvigheid om en verlaagt cholesterol bij muizen

Een biomedisch ingenieur van de Universiteit van Massachusetts, Amherst, heeft een op nanogel gebaseerde drager gebruikt die in zijn laboratorium is ontworpen om een ​​medicijn uitsluitend aan de lever van zwaarlijvige muizen toe te dienen, waardoor hun door voeding veroorzaakte ziekte effectief wordt omgedraaid.

“De behandelde muizen verloren hun aangekomen gewicht volledig en we zagen geen ongewenste bijwerkingen”, zegt S. Thai Thayumanavan, hoogleraar scheikunde en biomedische technologie. “Aangezien 100 miljoen Amerikanen zwaarlijvigheid en aanverwante cardiometabolische stoornissen hebben, werden we behoorlijk enthousiast over dit werk.”

Pogingen om deze bevindingen naar mensen te vertalen worden nagestreefd door een startend bedrijf Cyta Therapeutics, dat werd opgericht bij het UMass Institute for Applied Life Sciences (IALS) op basis van de nanogeltechnologieën uit het Thayumanavan-laboratorium. Eind juli won Cyta Therapeutics de Judges’ Choice Best Startup op de 16e jaarlijkse Massachusetts Life Sciences Innovation (MALSI) Day in Boston.

“Er moet nog een aanzienlijke hoeveelheid ontwikkelingswerk worden verricht tussen muizen en mensen”, zegt Thayumanavan, “maar we hopen dat het uiteindelijk een medicijn zal worden.”

Senior auteur Thayumanavan, directeur van het Center for Bioactive Delivery bij IALS, legt de bevindingen van zijn team uit in een artikel dat dinsdag 29 augustus wordt gepubliceerd in de PNAS-nexus. Ruiling Wu, doet onderzoek voor haar Ph.D. in de scheikunde in het laboratorium van Thayumanavan en bij het Center for Bioactive Delivery, is de hoofdauteur van het artikel. Wu is onlangs afgestudeerd en werkt nu voor een farmaceutisch bedrijf in Boston.

Een van de belangrijkste doelstellingen van het centrum is uitzoeken hoe het juiste medicijn op de juiste plaats in het lichaam kan worden gebracht door nieuwe afgifteplatforms voor kleine en grote moleculen te creëren.

Thyromimetica, of geneesmiddelen die synthetisch schildklierhormoon nabootsen, worden beschouwd als een mogelijke manier om het probleem van obesitas, diabetes type 2, hoog cholesterol, metabole dysfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH) en andere metabolische aandoeningen aan te pakken. Gerichte therapie is echter cruciaal. Thayumanavan en zijn team keken naar zo’n thyromimetisch middel.

“We realiseerden ons dat we dit medicijn selectief aan de lever moesten afleveren, omdat het complicaties zou kunnen veroorzaken als het naar andere plaatsen zou gaan”, zegt hij. Naast de bijwerkingen werd verwacht dat het systemisch innemen van het medicijn de effectiviteit ervan zou verminderen, wat in het onderzoek werd bevestigd.

Thayumanavan en team voedden een groep muizen gedurende 10 weken een vetrijk, suikerrijk en cholesterolrijk dieet, waardoor hun gewicht verdubbelde. Een controlegroep muizen kreeg een gezond dieet.

“We kwamen met een heel eenvoudige aanpak, waarbij we gebruik maakten van onze unieke uitvinding: nanogels die we selectief op verschillende doelen kunnen richten, die we IntelliGels noemen”, zegt Thayumanavan. “Ze zijn op maat ontworpen voor de levering van hepatocyten in de lever.”

De zwaarlijvige muizen kregen het medicijn dagelijks toegediend, verpakt in de nanogel en via intraperitoneale (IP) injectie aan de muizen toegediend.

Zodra de nanogeldrager zich in de hepatocytcellen bevindt, breekt glutathion in de cellen de bindingen in de nanogel af, waardoor het medicijn vrijkomt. Het medicijn activeert vervolgens de bèta-receptor van het schildklierhormoon, wat leidt tot systemische lipidenverlaging, verhoogde galzuursynthese en vetoxidatie.

Na vijf weken behandeling keerden de muizen terug naar een normaal gewicht, zelfs terwijl hun vetrijke dieet doorging. De muizen zagen ook hun cholesterolgehalte dalen en hun leverontsteking verdwijnen.

“We wilden heel graag weten welke factoren hierdoor werden beïnvloed”, zegt Thayumanavan. “We ontdekten dat we de omgekeerde cholesteroltransportroute activeren, die het cholesterol verlaagt. We geloven dat activering van vetoxidatie en een verhoging van de stofwisseling het gewichtsverlies veroorzaken, maar er moet meer werk worden gedaan om dat punt te bewijzen. ”

Nu het mechanisme beter wordt begrepen, zo merkt het artikel op, “openen de in medicijnen ingekapselde nanogels de mogelijkheid voor door nanodeeltjes gemedieerde farmaceutische strategieën voor andere op de lever gebaseerde ziekten.”