Lipide nanodeeltje biedt potentiële mRNA-genezing voor pre-eclampsie

Penn Engineers hebben een cruciale doorbraak bereikt die een grote gezonde kloof overbrugt voor zwangere mensen met pre-eclampsie, een aandoening die ontstaat als gevolg van onvoldoende bloedtoevoer naar de placenta en resulteert in een hoge bloeddruk van de moeder en een beperkte bloedtoevoer naar de foetus.

Pre-eclampsie is wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken van doodgeboorte en vroeggeboorte, en komt voor bij 3 tot 5% van de zwangerschappen. Zwangere mensen waarbij vroeg in de zwangerschap pre-eclampsie wordt vastgesteld, lopen grotere risico’s voor zichzelf en hun baby’s, waaronder ernstige gezondheidsproblemen en overlijden.

Zonder genezing behandelen de opties voor deze patiënten alleen symptomen, zoals het nemen van bloeddrukmedicatie, bedrust of vroegtijdig bevallen, ongeacht de levensvatbaarheid van hun baby. Het nemen van een beslissing om pre-eclampsie op welke manier dan ook te behandelen kan een moreel raadsel zijn voor zwangere mensen die al geconfronteerd worden met veel persoonlijke gezondheidsbeslissingen met langdurige gevolgen.

Voor Kelsey Swingle, een promovendus in het laboratorium van Michael Mitchell, universitair hoofddocent bio-engineering, zijn deze opties niet genoeg. Swingle beschouwt de kloof in de gezondheidszorg voor vrouwen als een risico voor de samenleving, en de niet-genezen en complexe aandoeningen waarmee zwangere mensen worden geconfronteerd als medische onderzoeksuitdagingen die al lang geleden hadden moeten komen voor echte, technische oplossingen.

In eerder onderzoek voerde Swingle een succesvolle proof-of-concept-studie uit waarbij een bibliotheek van lipidenanodeeltjes (LNP’s) werd onderzocht, de afgiftemoleculen die hielpen het mRNA van het COVID-vaccin in de cellen te krijgen, en hun vermogen om de placenta bij zwangere muizen te bereiken. .

In haar laatste onderzoekgepubliceerd in NatuurSwingle onderzocht 98 verschillende LNP’s en hun vermogen om de placenta te bereiken en de hoge bloeddruk te verlagen en de vasodilatatie te verhogen bij pre-eclamptische zwangere muizen. Uit haar werk blijkt dat de beste LNP voor deze taak er een was die een meer dan 100 keer grotere mRNA-afgifte aan de placenta bij zwangere muizen bemiddelt dan een door de FDA goedgekeurde LNP-formulering.

Het medicijn werkte. “Onze LNP was in staat een mRNA-therapeuticum af te leveren dat de bloeddruk van de moeder tot het einde van de zwangerschap verlaagde en de gezondheid van de foetus en de bloedcirculatie in de placenta verbeterde”, zegt Swingle.

“Bovendien zagen we bij de geboorte een toename in het gewicht van de pups, wat duidt op een gezonde moeder en gezonde baby’s. Ik ben erg enthousiast over dit werk en de huidige fase ervan, omdat het een echte behandeling zou kunnen bieden voor pre-eclampsie bij menselijke patiënten in de zeer nabije toekomst.”

Hoewel de verdere ontwikkeling van deze remedie tegen pre-eclampsie en het op de markt brengen voor menselijk gebruik in het verschiet ligt voor het onderzoeksteam, moest Swingle helemaal opnieuw beginnen om dit werk mogelijk te maken.

Ze moest eerst de basis leggen voor het uitvoeren van experimenten met zwangere muizen en bepalen hoe pre-eclampsie in dit diermodel kan worden geïnduceerd, processen die nog niet zo goed zijn bestudeerd. Maar door deze basis te leggen heeft het werk van Swingle niet alleen een weg geïdentificeerd voor het genezen van pre-eclampsie, het opent ook deuren voor onderzoek naar LNP-mRNA-therapieën die andere uitdagingen op het gebied van de reproductieve gezondheid aanpakken.

“Het blijkt dat er relatief weinig onderzoeken zijn gedaan met mRNA-LNP’s bij zwangere muizen, en weinig tot geen onderzoek bij pre-eclamptische muizen”, zegt Swingle.

“Alles is anders bij zwangerschapsonderzoek. Bij muizen volgen we in plaats van de zwangerschapsweken de dagen van de zwangerschap, zodat we precies weten hoe ver de zwangerschap is. Ik moest de anatomie van de placenta van een muis leren kennen en vervolgens bepalen wat de beste manieren zijn om een muismodel voor pre-eclampsie opzetten dat de ziekte bij mensen het beste imiteert.”

In deze studie werd pre-eclampsie geïnduceerd bij zwangere muizen. Vervolgens, nadat het team hun 98 LNP-bibliotheek had gescreend en geanalyseerd om te bepalen welke het beste zou zijn in het afleveren van mRNA aan de placenta, namen ze één LNP mee naar voren, waarbij ze de pre-eclamptische muizen één keer op dag 11 van hun 20 pre-eclamptische muizen injecteerden met de minimaal effectieve dosis. -dag zwangerschap.

Deze eenmalige injectie genas pre-eclamptische muizen tot het einde van de zwangerschap, maar nu moet het team onderzoeken hoeveel doses nodig zouden zijn om de aandoening bij grotere dieren en mensen te behandelen.

“In dit stadium van ons onderzoek zouden we dit LNP eerst naar grotere dieren zoals ratten en cavia’s brengen om te bepalen hoe goed het werkt in de ‘gouden standaard’-modellen van pre-eclampsie voordat we dit werk naar menselijke proeven zouden kunnen voortzetten. ‘ zegt Swingle.

“Het testen van onze LNP op cavia’s zal bijzonder interessant zijn, omdat hun placenta sterk lijkt op die van een mens en hun zwangerschapsduur langer is, tot wel 72 dagen. We zullen de vragen stellen: ‘Hoeveel doses hebben deze dieren nodig?’ ‘Zal de minimale effectieve dosis veranderen?’ en ‘Hoe goed werkt onze huidige LNP in elk daarvan?'”

Terwijl Swingle vooruitdenkt over de volgende stappen in haar onderzoek, zal ze ook samenwerken aan lopende onderzoeksprojecten voor afgestudeerden in het Mitchell-lab, gericht op het verder optimaliseren van de LNP om het mRNA nog efficiënter af te leveren, en op het begrijpen van de mechanismen die bepalen hoe het bij het laboratorium terechtkomt. placenta, een vraag die nog steeds niet volledig beantwoord is.

“We zijn al in gesprek over de oprichting van een spin-offbedrijf en willen eraan werken om dit LNP-mRNA-therapeuticum naar klinische onderzoeken en op de markt te brengen”, zegt ze. “Maar er zal altijd meer onderzoek gedaan moeten worden om het medicijn te verbeteren en om echt te begrijpen hoe het werkt.”

Swingle, die momenteel haar Ph.D. onderzoek heeft niet alleen met succes leiding gegeven aan deze nieuwe reeks onderzoeken ter bevordering van de behandeling van pre-eclampsie bij Penn, ze heeft ook andere beginnende onderzoekers op het gebied van de gezondheid van vrouwen geïnspireerd.