Nanodeeltjes die de afgifte van mRNA verbeteren, zouden de vaccindosering en -kosten kunnen verlagen

Een nieuw leveringsdeeltje ontwikkeld bij MIT zou mRNA-vaccins effectiever kunnen maken en mogelijk de kosten per vaccindosis kunnen verlagen.

In studies bij muizen toonden de onderzoekers aan dat een mRNA-influenzavaccin afgeleverd met hun nieuwe lipide-nanodeeltje dezelfde immuunrespons zou kunnen genereren als mRNA afgegeven door nanodeeltjes gemaakt met door de FDA goedgekeurde materialen, maar dan in ongeveer 1/100 van de dosis.

“Een van de uitdagingen met mRNA-vaccins zijn de kosten”, zegt Daniel Anderson, professor aan de afdeling Chemical Engineering van MIT en lid van MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research en Institute for Medical Engineering and Science (IMES).

“Als je nadenkt over de kosten van het maken van een vaccin dat op grote schaal kan worden gedistribueerd, kan het behoorlijk oplopen. Ons doel is geweest om te proberen nanodeeltjes te maken die je een veilige en effectieve vaccinreactie kunnen geven, maar dan met een veel lagere dosis.”

Terwijl de onderzoekers hun deeltjes gebruikten om een ​​griepvaccin af te leveren, zouden ze ook gebruikt kunnen worden voor vaccins tegen COVID-19 en andere infectieziekten, zeggen ze.

Anderson is de hoofdauteur van de studie verschijnt in Natuur Nanotechnologie. De hoofdauteurs van het artikel zijn Arnab Rudra, een gastwetenschapper aan het Koch Instituut; Akash Gupta, onderzoekswetenschapper van het Koch Instituut; en Kaelan Reed, een afgestudeerde student aan het MIT.

Efficiënte levering

Om te voorkomen dat mRNA-vaccins na injectie in het lichaam worden afgebroken, worden ze verpakt in een lipide-nanodeeltje of LNP. Deze vetbolletjes helpen mRNA de cellen binnen te dringen, zodat het kan worden vertaald in een fragment van een eiwit van een ziekteverwekker zoals griep of SARS-CoV-2.

In de nieuwe studie probeerde het MIT-team deeltjes te ontwikkelen die een effectieve immuunrespons kunnen veroorzaken, maar in een lagere dosis dan de deeltjes die nu worden gebruikt om COVID-19-mRNA-vaccins af te leveren. Dat zou niet alleen de kosten per vaccindosis kunnen verlagen, maar ook de mogelijke bijwerkingen kunnen helpen verminderen, zeggen de onderzoekers.

LNP’s bestaan ​​doorgaans uit vijf elementen: een ioniseerbaar lipide, cholesterol, een helperfosfolipide, een polyethyleenglycollipide en mRNA. In deze studie concentreerden de onderzoekers zich op het ioniseerbare lipide, dat een sleutelrol speelt in de sterkte van het vaccin.

Gebaseerd op hun kennis van chemische structuren die de leveringsefficiëntie zouden kunnen verbeteren, ontwierpen de onderzoekers een bibliotheek van nieuwe ioniseerbare lipiden. Deze bevatten cyclische structuren, die kunnen helpen de mRNA-afgifte te verbeteren, evenals chemische groepen die esters worden genoemd en waarvan de onderzoekers dachten dat ze ook de biologische afbreekbaarheid zouden kunnen helpen verbeteren.

De onderzoekers creëerden en screenden vervolgens vele combinaties van deze deeltjesstructuren in muizen om te zien welke het meest effectief het gen voor luciferase, een bioluminescerend eiwit, konden leveren. Vervolgens namen ze hun best presterende deeltje en creëerden een bibliotheek met nieuwe varianten, die ze in een nieuwe screeningsronde testten.

Uit deze schermen kwam de beste LNP naar voren die de onderzoekers AMG1541 noemden. Een belangrijk kenmerk van deze nieuwe LNP’s is dat ze effectiever zijn in het omgaan met een belangrijke barrière voor de afgifte van deeltjes, bekend als endosomale ontsnapping. Nadat LNP’s de cellen zijn binnengekomen, worden ze geïsoleerd in cellulaire compartimenten die endosomen worden genoemd en waaruit ze moeten breken om hun mRNA af te leveren. De nieuwe deeltjes deden dit effectiever dan bestaande LNP’s.

Een ander voordeel van de nieuwe LNP’s is dat de estergroepen in de staarten de deeltjes afbreekbaar maken zodra ze hun lading hebben afgeleverd. Dit betekent dat ze snel uit het lichaam kunnen worden verwijderd, wat volgens de onderzoekers de bijwerkingen van het vaccin zou kunnen verminderen.

Krachtigere vaccins

Om de potentiële toepassingen van de AMG1541 LNP aan te tonen, gebruikten de onderzoekers het om een ​​mRNA-influenzavaccin bij muizen af ​​te leveren. Ze vergeleken de effectiviteit van dit vaccin met een griepvaccin gemaakt met een lipide genaamd SM-102, dat door de FDA is goedgekeurd en door Moderna werd gebruikt in zijn COVID-19-vaccin.

Muizen gevaccineerd met de nieuwe deeltjes genereerden dezelfde antilichaamrespons als muizen gevaccineerd met het SM-102-deeltje, maar slechts 1/100 van de dosis was nodig om die respons te genereren, ontdekten de onderzoekers.

“Het is een bijna honderd keer lagere dosis, maar je genereert dezelfde hoeveelheid antilichamen, dus dat kan de dosis aanzienlijk verlagen. Als het zich vertaalt naar mensen, zou het ook de kosten aanzienlijk moeten verlagen”, zegt Rudra.

Uit verdere experimenten bleek dat de nieuwe LNP’s beter in staat zijn hun lading af te leveren aan een cruciaal type immuuncel, genaamd antigeenpresenterende cellen. Deze cellen hakken vreemde antigenen in stukken en tonen deze op hun oppervlak, wat een signaal is voor andere immuuncellen zoals B- en T-cellen om geactiveerd te worden tegen dat antigeen.

Het is ook waarschijnlijker dat de nieuwe LNP’s zich ophopen in de lymfeklieren, waar ze veel meer immuuncellen tegenkomen.

Door deze deeltjes te gebruiken om mRNA-griepvaccins af te leveren, kunnen vaccinontwikkelaars beter aansluiten bij de griepstammen die elke winter circuleren, zeggen de onderzoekers.

“Bij traditionele griepvaccins moeten ze bijna een jaar van tevoren met de productie beginnen”, zegt Reed. “Met mRNA kun je veel later in het seizoen beginnen met de productie ervan en krijg je een nauwkeuriger beeld van de circulerende stammen. Het kan de werkzaamheid van griepvaccins helpen verbeteren.”

De deeltjes zouden ook kunnen worden aangepast voor vaccins tegen COVID-19, HIV of welke andere infectieziekte dan ook, zeggen de onderzoekers.

“We hebben ontdekt dat ze veel beter werken dan alles wat tot nu toe is gerapporteerd. Daarom denken we dat onze LNP-platforms voor alle intramusculaire vaccins kunnen worden gebruikt om vaccins voor een aantal ziekten te ontwikkelen”, zegt Gupta.