Nanomedicine gericht op het hypothalamische lipidenmetabolisme kan een mogelijke aanpak zijn om obesitas onder controle te krijgen

De onevenwichtigheid tussen inname en output via de voeding die het gevolg is van metabole stoornissen zoals obesitas, verstoort de energiehomeostase. Ondanks aanzienlijke vooruitgang in het begrijpen van de pathogenese van deze stofwisselingsstoornissen, blijft de prevalentie van obesitas en diabetes type 2 stijgen en blijft dit een onvervulde medische uitdaging.

Het centrale zenuwstelsel (CZS) moduleert strak de fysiologische controle van de energiebalans, met de hypothalamus als focusgebied. Er is substantieel bewijs dat het lipidenmetabolisme van de hypothalamus een kritiek voedingsstatussignaal is dat het voedingsgedrag en het perifere metabolisme beïnvloedt. Opmerkelijk is dat de accumulatie van vetzuren (FA’s) of hun metabolieten in hypothalamische neuronen dient als een verzadigingssignaal en de voedselinname en de leverfunctie kan verminderen.

Het mitochondriale enzym carnitine palmitoyl-transferase 1A (CPT1A), dat de toegang van FA’s met lange ketens voor β-oxidatie vergemakkelijkt, is een cruciaal doelwit in het metabolisme van hersenlipiden dat de energiebalans reguleert. Aangezien CPT1A sterk tot expressie komt in centrale en perifere weefsels, is het regulerende potentieel ervan in de energiebalans gebaseerd op twee verschillende interventies. In perifere weefsels (dwz lever en vetweefsel) verbetert overexpressie van CPT1A en inductie van vetzuuroxidatie (FAO) de insulineresistentie en voorkomt het toename van het lichaamsgewicht. In het CZS daarentegen vermindert CPT1A-remming de voedselinname en het lichaamsgewicht. Specifieke remming van CPT1A in de hypothalamus maar niet in perifere weefsels biedt dus een mogelijke behandelingsoptie voor metabole ziekten die worden gekenmerkt door een onbalans in energiehomeostase.

Onderzoekers in een multi-institutionele samenwerking rapporteren dat een inventief verknoopt polymeer micel-type nanomedicine-platform dat de CPT1A-remmer C75-CoA stabiel inkapselt, zich richt op het metabolisme van hersenlipiden om de voedselinname en het perifere metabolisme bij muizen te verminderen. Verschillende onderzoekers van de Universiteit van Barcelona (Barcelona, ​​Spanje) namen ook deel aan dit project. Het werk wordt gepubliceerd in het tijdschrift Biomaterialen Wetenschap.

C75 is een bekende CPT1A-remmer die in de hypothalamus wordt omgezet in zijn actieve co-enzym A (CoA)-vorm. Enantioselectieve synthese van C75 gaf aan dat de (+)-C75- en (±)-C75-CoA-adducten de actieve vormen waren die CPT1A remden ondanks dat de verbinding aanvankelijk werd gevonden als een vetzuursynthase (FAS)-remmer met een krachtige anorectische werking via malonyl- CoA opbouw. Daarom is het essentieel om (±) -C75-CoA rechtstreeks naar de hersenen te transporteren voor CPT1A-remming en energiebalansbeheer om het off-target effect op FAS en ongewenste effecten in de periferie te voorkomen.

De huidige publicatie rapporteert de ontwikkeling van een robuuste kernverknoopte polymere micel (PM)-type nanogeneeskunde met een hoge CPT1A-remmer (±)-C75-CoA-insluitingsefficiëntie. Het gecrosslinkte PM heeft uitstekende biologische activiteit aangetoond na afgifte van de CPT1A-remmer in hersencellen, met name aan neuronen, na intracerebroventriculaire (ICV) toediening, waardoor het gecrosslinkte PM waardevol is voor in vivo toepassingen.

Bovendien verminderde de centrale toediening van deze (±)-C75-CoA-geladen kern-gecrosslinkte PM significant de voedselinname en het lichaamsgewicht bij muizen, terwijl het ook de eetlustgerelateerde neuropeptiden aanzienlijk reguleerde, waardoor specifieke hypothalamische gebieden neuronaal werden geactiveerd, en het veranderen van de expressie van metabole biomarkers in perifere weefsels.

Nieuwheid en betekenis van deze studie

Behandelingen voor stofwisselingsziekten zoals obesitas of diabetes die de voeding, het lichaamsgewicht en de glucosehomeostase onder controle houden, zijn onvoldoende vanwege de moeilijkheid om specifieke hersendoelen te bereiken. De huidige studie rapporteert over het eerste op nanogeneeskunde gebaseerde platform dat inwerkt op een hersendoelwit om een ​​snelle modulatie van voedselinname en perifere stofwisseling te stimuleren, wat een innovatieve benadering biedt voor het beheersen van stofwisselingsziekten. De kritische betekenis van deze studie is als volgt:

• De kern-gecrosslinkte polymere micel-gebaseerde nanogeneeskunde die in dit onderzoek wordt gebruikt, maakt de inkapseling mogelijk van een medicijn dat het lipidenmetabolisme in de hersenen wijzigt, een doelwit dat moeilijk te bereiken is met conventionele formuleringen.
• De effectieve afgifte en hogere neuronale opname van het geneesmiddel bleek uit het krachtige en snelle verzadigende effect en het significante gewichtsverlies veroorzaakt door centrale toediening van in de kern verknoopte polymere micel geladen met C75-CoA bij muizen, evenals in de substantiële regulatie van eetlustgerelateerde hypothalamische neuropeptiden en neuronale activering van hypothalamuskernen die betrokken zijn bij voedingsgedrag, die niet werden waargenomen als reactie op gratis (±) -C75-CoA-behandeling.
• Dit onderzoek kan mogelijk een nieuwe generatie op nanogeneeskunde gebaseerde strategieën creëren en valideren door zich te concentreren op het metabolisme van hersenlipiden om voedsel en lichaamsgewicht onder controle te houden.
• Bovendien benadrukt dit werk het belang van nanotechnologie buiten het huidige biologische gebruik ervan. Het maakt het gemakkelijker om de vroege stadia van de energiebalans te begrijpen (dwz acute verzadigende acties), die van cruciaal belang zijn voor het ontstaan ​​van complexe aandoeningen zoals obesitas en diabetes.