Nanotherapie biedt nieuwe hoop voor de behandeling van diabetes type 1

Personen met type 1-diabetes moeten elke dag zorgvuldig de voorgeschreven insulineregimes volgen en injecties van het hormoon krijgen via een spuit, insulinepomp of een ander apparaat. En zonder levensvatbare langdurige behandelingen is deze behandeling een levenslange gevangenisstraf.

Pancreaseilandjes regelen de insulineproductie wanneer de bloedsuikerspiegel verandert, en bij type 1-diabetes valt het immuunsysteem van het lichaam dergelijke insulineproducerende cellen aan en vernietigt ze. Eilandjestransplantatie is de afgelopen decennia naar voren gekomen als een mogelijke remedie voor type 1-diabetes. Met gezonde getransplanteerde eilandjes hebben type 1-diabetespatiënten mogelijk geen insuline-injecties meer nodig, maar transplantatie-inspanningen hebben te maken gehad met tegenslagen omdat het immuunsysteem uiteindelijk nieuwe eilandjes blijft afwijzen. De huidige immunosuppressiva bieden onvoldoende bescherming voor getransplanteerde cellen en weefsels en worden geplaagd door ongewenste bijwerkingen.

Nu heeft een team van onderzoekers van de Northwestern University een techniek ontdekt om immunomodulatie effectiever te maken. De methode maakt gebruik van nanocarriers om het veelgebruikte immunosuppressieve rapamycine opnieuw te ontwikkelen. Met behulp van deze met rapamycine beladen nanocarriers, genereerden de onderzoekers een nieuwe vorm van immunosuppressie die in staat is zich te richten op specifieke cellen die verband houden met de transplantatie zonder bredere immuunresponsen te onderdrukken.

Het artikel is vandaag gepubliceerd in het tijdschrift Natuur Nanotechnologie. Het Northwestern-team wordt geleid door Evan Scott, de Kay Davis-professor en een universitair hoofddocent biomedische technologie aan de Northwestern’s McCormick School of Engineering en microbiologie-immunologie aan de Northwestern University Feinberg School of Medicine, en Guillermo Ameer, de Daniel Hale Williams-hoogleraar Biomedical Engineering bij McCormick en chirurgie in Feinberg. Ameer is tevens directeur van het Centre for Advanced Regenerative Engineering (CARE).

De aanval van het lichaam specificeren

Ameer heeft gewerkt aan het verbeteren van de resultaten van eilandjestransplantatie door eilandjes te voorzien van een kunstmatige omgeving, waarbij biomaterialen worden gebruikt om hun overleving en functie te optimaliseren. Problemen die verband houden met traditionele systemische immunosuppressie blijven echter een barrière voor de klinische behandeling van patiënten en moeten ook worden aangepakt om echt een impact op hun zorg te hebben, zei Ameer.

“Dit was een kans om samen te werken met Evan Scott, een leider in immuno-engineering, en deel te nemen aan een convergentieonderzoekssamenwerking die goed werd uitgevoerd met enorme aandacht voor detail door Jacqueline Burke, een National Science Foundation Graduate Research Fellow,” zei Ameer.

Rapamycine is goed bestudeerd en wordt vaak gebruikt om immuunresponsen te onderdrukken tijdens andere soorten behandelingen en transplantaties, en valt op door het brede scala aan effecten op veel celtypen in het hele lichaam. Meestal oraal toegediend, moet de dosering van rapamycine zorgvuldig worden gecontroleerd om toxische effecten te voorkomen. Toch heeft het bij lagere doses een slechte effectiviteit in gevallen zoals transplantatie van eilandjes.

Scott, ook lid van CARE, zei dat hij wilde zien hoe het medicijn kan worden verbeterd door het in een nanodeeltje te stoppen en “te controleren waar het in het lichaam terechtkomt”.

“Om de brede effecten van rapamycine tijdens de behandeling te vermijden, wordt het medicijn meestal gegeven in lage doseringen en via specifieke toedieningswegen, voornamelijk oraal,” zei Scott. “Maar in het geval van een transplantatie moet je voldoende rapamycine geven om T-cellen systemisch te onderdrukken, wat aanzienlijke bijwerkingen kan hebben, zoals haaruitval, zweertjes in de mond en een algeheel verzwakt immuunsysteem.”

Na een transplantatie zullen immuuncellen, T-cellen genaamd, nieuw geïntroduceerde vreemde cellen en weefsels afstoten. Immunosuppressiva worden gebruikt om dit effect te remmen, maar kunnen ook van invloed zijn op het vermogen van het lichaam om andere infecties te bestrijden door T-cellen in het hele lichaam af te sluiten. Maar het team formuleerde het mengsel van nanodragers en medicijnen om een ​​specifieker effect te hebben. In plaats van T-cellen direct te moduleren – het meest voorkomende therapeutische doelwit van rapamycine – zou het nanodeeltje zijn ontworpen om antigeenpresenterende cellen (APC’s) te targeten en te wijzigen die een meer gerichte, gecontroleerde immunosuppressie mogelijk maken.

Het gebruik van nanodeeltjes stelde het team ook in staat rapamycine af te leveren via een subcutane injectie, waarvan ze ontdekten dat het een andere metabolische route gebruikt om uitgebreid medicijnverlies dat optreedt in de lever na orale toediening te voorkomen. Deze toedieningsweg vereist aanzienlijk minder rapamycine om effectief te zijn – ongeveer de helft van de standaarddosis.

“We vroegen ons af of rapamycine opnieuw kan worden ontwikkeld om niet-specifieke onderdrukking van T-cellen te voorkomen en in plaats daarvan een tolerogene route te stimuleren door het medicijn aan verschillende soorten immuuncellen te leveren?” zei Scott. “Door het veranderen van de celtypes die het doelwit zijn, hebben we de manier veranderd waarop immunosuppressie werd bereikt.”

Een ‘pipe dream’ komt uit in diabetesonderzoek

Het team testte de hypothese op muizen en introduceerde diabetes bij de bevolking voordat ze werden behandeld met een combinatie van eilandjetransplantatie en rapamycine, afgeleverd via het standaard Rapamune-orale regime en hun nanodragerformulering. Vanaf de dag voor de transplantatie kregen muizen injecties van het gewijzigde medicijn en werden ze gedurende twee weken elke drie dagen toegediend.

Het team observeerde minimale bijwerkingen bij de muizen en ontdekte dat de diabetes was uitgeroeid voor de duur van hun proef van 100 dagen; maar de behandeling zou de levensduur van de transplantatie moeten duren. Het team toonde ook aan dat de populatie muizen die werden behandeld met het door nano geleverde medicijn een “robuuste immuunrespons” had in vergelijking met muizen die standaardbehandelingen van het medicijn kregen.

Het concept van het versterken en beheersen van bijwerkingen van medicijnen via nanodelivery is niet nieuw, zei Scott. “Maar hier versterken we geen effect, we veranderen het – door de biochemische route van een medicijn opnieuw te gebruiken, in dit geval mTOR-remming door rapamycine, genereren we een totaal andere cellulaire respons.”

De ontdekking van het team kan verstrekkende gevolgen hebben. “Deze benadering kan worden toegepast op andere getransplanteerde weefsels en organen, waardoor nieuwe onderzoeksgebieden en opties voor patiënten worden geopend,” zei Ameer. “We werken er nu aan om deze zeer opwindende resultaten een stap dichter bij klinisch gebruik te brengen.”

Jacqueline Burke, de eerste auteur van de studie en een National Science Foundation Graduate Research Fellow en onderzoeker die samenwerkt met Scott en Ameer bij CARE, zei dat ze haar metingen nauwelijks kon geloven toen ze de bloedsuikerspiegel van de muizen zag kelderen van zeer diabetische niveaus tot een even aantal . Ze bleef dubbel checken om er zeker van te zijn dat het geen toevalstreffer was, maar zag dat het aantal maanden aanhield.

Onderzoek raakt dicht bij huis

Voor Burke, een promovendus die biomedische technologie studeert, komt het onderzoek dichter bij huis. Burke is zo’n persoon voor wie dagelijkse opnamen een bekend onderdeel van haar leven zijn. Ze werd gediagnosticeerd met type 1 diabetes toen ze negen was, en lange tijd wist ze dat ze op de een of andere manier wilde bijdragen aan het veld.

“Tijdens mijn vorige programma werkte ik aan wondgenezing voor diabetische voetulcera, die een complicatie zijn van type 1-diabetes,” zei Burke. “Als iemand van 26 wil ik daar nooit echt komen, dus ik had het gevoel dat een betere strategie zou zijn om ons te concentreren op hoe we diabetes nu op een beknoptere manier kunnen behandelen die de natuurlijke gebeurtenissen van de alvleesklier nabootst bij een niet-diabeticus persoon.”

Het volledig noordwestelijke onderzoeksteam werkt al drie jaar aan experimenten en publiceert studies over transplantatie van eilandjes, en zowel Burke als Scott zeggen dat het werk dat ze zojuist hebben gepubliceerd, in twee of drie artikelen had kunnen worden opgedeeld. Wat ze nu hebben gepubliceerd, beschouwen ze echter als een doorbraak en zeggen dat het grote implicaties kan hebben voor de toekomst van diabetesonderzoek.

Scott is begonnen met het patenteren van de methode en de samenwerking met industriële partners om deze uiteindelijk in de klinische proeffase te brengen. Het commercialiseren van zijn werk zou de resterende problemen die zijn ontstaan ​​voor nieuwe technologieën zoals Van stamcel afgeleide pancreaseilandjes van Vertex voor diabetesbehandeling.

Het artikel is getiteld “Subcutane nanotherapie maakt gebruik van het immunosuppressieve mechanisme van rapamycine om de levensvatbaarheid van allogene eilandjestransplantaten te verbeteren.”