Onderzoek naar de biodistributie en functie van polymeer-DNA-origami-nanostructuren

Het vermogen om de biologische distributie van geneesmiddelen te reguleren is een zeer gewenst kenmerk dat de bijwerkingen van veel geneesmiddelen kan beperken. In een nieuw studie in Wetenschappelijke rapportenNoah Joseph en een team van biotechnologie- en nanowetenschappers in Israël beschrijven een middel op nanoschaal dat is ontwikkeld op basis van een gekoppelde polymeer-DNA-origami-hybride die stabiliteit kan vertonen in serum en langzame diffusie door weefsels.

Door te koppelen aan fragmenten van polyethyleenglycol door middel van elektrostatische interacties met polyamine, constateerde het team een ​​opmerkelijke stabiliteit van de middelen in vivo, waarbij meer dan 90% van de bestanddelen de structurele integriteit gedurende vijf dagen na subcutane injectie behielden.

De bevindingen benadrukken de hybride polymeer-DNA-nanostructuren als levensvatbare farmacologische middelen die in de reguliere technologieën kunnen worden opgenomen, inclusief hun gebruik als monoklonale antilichamen voor drugsactiviteit.

DNA-origami-therapieën

Veel medicijnen, waaronder kleine moleculen en biologische stoffen, functioneren systematisch zonder het aangeboren vermogen tot distributie en functie. Dit is de centrale drijvende kracht achter de bijwerkingen en een belangrijk onderdeel van de geneesmiddelenstoornis voor veel nieuwe medicijnen klinische onderzoeken En klinisch gebruik.

Hoewel er de afgelopen decennia grote inspanningen zijn geleverd om regulering van de drugsactiviteit te bewerkstelligen, vertegenwoordigen de goedgekeurde geneesmiddelen momenteel slechts een klein deel van het werkelijke potentieel van de therapeutische mechanismen van geneesmiddelen.

Monoklonale antilichamen zijn een reguliere en goed bewezen farmaceutische methode die deze uitdaging illustreert. De monoklonale geneesmiddelen hebben baanbrekende behandelingen mogelijk gemaakt bij ziekten die tot nu toe als vrijwel onbehandelbaar werden beschouwd in de oncologie, immunologie en gezondheidszorg. ontstekingsziekten. Scaffolded DNA-origami is een methode om DNA-nanostructuren te ontwikkelen en de precieze ruimtelijke regulatie te vergemakkelijken functionaliteit op sub-nm-schaal.

Een nieuwe strategie voor DNA-therapieën

De unieke eigenschappen zijn geschikt voor verschillende onderzoeksgebieden, waardoor ze als de volgende generatie kunnen worden aangemerkt therapeutische en diagnostische middelen. Een verscheidenheid aan DNA-origami-functionalisatiemethoden kan een hogere functionele complexiteit bereiken in vergelijking met monoklonale antilichamen.

In deze nieuwe strategie, gepresenteerd door Joseph en collega’s, faciliteerde het team de ruimtelijke regulatie van medicijnactiviteit door polymeer-DNA origami hybride middelen op nanoschaal te koppelen. Deze ontwerpen kunnen worden aangepast voor verschillende doeleiwitten voor een verscheidenheid aan pathologieën met een brede therapeutische functionaliteit.

In dit werk presenteerden Joseph en collega’s een strategie om therapeutische medicijnbestanddelen te leveren op basis van gekoppelde polymeer-DNA origami hybride verbindingen op nanoschaal. Door de gebruikelijke, kinetische en stabiliteitskarakteriseringsstudies van verschillende DNA-origami-constructen in vivo te volgen, selecteerden de wetenschappers een optimale DNA-nanostructuur als proof-of-principle voor therapeutische toepassingen met zeer krachtige ontstekingsremmende effecten in een muismodel en bij mensen. Tumornecrosefactor alfa.

De experimenten

Om het proof-of-feasibility-onderzoek te beginnen, koos het onderzoeksteam drie verschillende DNA-origami-nanostructuren met een vergelijkbare massa en analyseerde deze met gelelektroforese om de bulkkwaliteit te bepalen. Zij gebruikten transmissie-elektronenmicroscopie voor en na het coaten van de DNA-nanostructuren polyethyleenglycosylaat-polylysine door amine- en fosfaatinteracties om de massa van het DNA te vergroten en hun hechting aan polyethyleenglycosylaat te vergroten en de stabiliteit van de DNA-origami-nanostructuren te garanderen.

Geneesmiddelen met in vivo stabiliteit zijn geschikt voor distributie en het team onderzocht dit door live beeldvorming uit te voeren van muizen die werden behandeld met de met polymeer gecoate nanostructuren die subcutaan in kniegewrichten of intraperitoneaal in muizen werden toegediend.

Hoewel de lange staaf een verlengde diffusie door de tijd heen vertoonde, was het mogelijk om een ​​langzamere diffusie te combineren met een grotere subcutane stabiliteit. De wetenschappers onderzochten de kinetiek en de in vivo stabiliteit van de bevindingen om de nanostructuren van de polymeertellingstaven te selecteren als efficiënte bestanddelen voor experimenten met medicijnen.

Therapeutische effecten van de DNA-origami-nanostructuren

De wetenschappers bestudeerden de opnieuw ontworpen nanostructuren met lange staafjes om de alfa-aptameren van de menselijke tumornecrosefactor weer te geven en verankerden ze gelijkmatig over de oppervlaktestructuren. Joseph en collega’s analyseerden de functionaliteit van lange staaf-DNA-origamistructuren met behulp van agarosegelelektroforese, transmissie-elektronenmicroscopie en atoomkrachtmicroscopie.

Het team onderzocht de stabiliteit van de bestanddelen in menselijk serum gedurende 10 dagen en identificeerde de structurele integriteit ervan voor biodistributie en in vivo studies.

Vooruitzichten

Op deze manier beschrijven Noah Joseph en het onderzoeksteam de in vivo kinetiek van drie DNA-origami-nanostructuren met verschillende vormen, gestabiliseerd door het polyethyleenglycol-polylysinepolymeer. De wetenschappers kozen de optimale kandidaat en functionaliteiten de lange staaf-nanostructuren door menselijke tumornecrosefactor-alfa-aptameren te bevestigen om zich te richten op het menselijke tumornecrosefactor-alfa-eiwit.

Het onderzoeksteam beschrijft het therapeutische potentieel van de gefunctionaliseerde co-polymeer DNA-origami-nanostructuren om te functioneren in complexe biologische omgevingen. De gecombineerde bevindingen benadrukken de invloed van de DNA-nanostructuren als een belangrijk therapeutisch middel voor precisiegeneeskunde en de functionaliteit van therapeutische middelen.