NP’s vormen subendotheliale pools op endotheelverbindingen in tumoren. AStereoscopische microscopiebeelden van muizenborstcarcinoom 4T1-tumoren in het muisoor. BIVM-afbeeldingen die NP-pools tonen (witte pijl) in 4T1-tumoren na iv injectie van 1,1′-dioctadecyl-3,3,3′,3′-tetramethylindodicarbocyanine, 4-chloorbenzeensulfonaatzout (DiD)-gelabeld PEG-B-PLGA polymere NP’s. CKwantificering van de aantallen en diameters van NP-pools in verschillende tumormodellen (dat wil zeggen ectopische 4T1-, MC38- en Panc02-tumoren, en orthotope PDX-borstkanker, MC38- en Panc02-tumoren) (N = 3 biologisch onafhankelijke monsters). DHet aantal NP-pools in 4T1-tumoren van muizen na injectie met fluorescentie-gelabeld CPT, dextran, NP’s (~ 90 nm), DOPC-liposomen (~ 120 nm) en microdeeltjes (MP’s; 2-5 μm) (N = 3 biologisch onafhankelijke monsters). e, Zstapels samengesteld uit individuele beeldplakken van 4T1-tumoren (links) werden samengesteld en weergegeven in 3D-reconstructies (rechts) voor ruimtelijke positioneringsanalyse van NP-pools. EC, endotheelcel. FIVM-beelden en 3D-reconstructies van NP-pools en CD31-gelabelde endotheelcellen, waaruit blijkt dat NP-pools zich op endotheelcel-celovergangen bevonden. GRuimtelijke positioneringsanalyse van subendotheliale NP-pools in Actb-EGFP fluorescerende reportermuizen met MC38-tumoren. Afbeeldingen laten zien dat pools zich aan de abluminale zijde van endotheelcellen bevonden en zich voordeden ter hoogte van de endotheliale verbindingsopeningen. HIVM-afbeeldingen die subendotheliale NP-pools tonen in 4T1-tumoren van muizen na behandelingen met PBS (it-injectie, Ctrl) of histamine (it, 1,65 mg kg–1). Aantal NP-pools per mm2 vat in 4T1-tumoren van muizen na behandeling met histamine (N = 3 biologisch onafhankelijke monsters). P= 6,2×10−5. iVeranderingen in fluorescentie-intensiteit van NP’s in individuele NP-pools en sporen van fluorescentie-intensiteit van NP-extravasatie uit de pool in de loop van de tijd (N= 3 biologisch onafhankelijke monsters). De gepresenteerde afbeeldingen zijn representatief voor ten minste drie onafhankelijke experimenten. Gegevens binnen C, D En H worden weergegeven als gemiddelde ± sd. Significante verschillen werden beoordeeld met behulp van een tweezijdige, ongepaarde student T-test (H). Credit: Natuur Nanotechnologie(2023). DOI: 10.1038/s41565-023-01498-w
Een team onder leiding van prof. Wang Yucai en universitair hoofddocent Jiang Wei van de Universiteit voor Wetenschap en Technologie van China (USTC) van de Chinese Academie van Wetenschappen (CAS) onthulde het mechanisme van de tumorvasculaire basaalmembranen (BM) die nanodeeltjes blokkeren ( NP’s) voor de eerste keer en ontwikkelde een immuungestuurde strategie om de penetratie van NP’s door de BM-barrière te vergroten. Hun werk werd gepubliceerd in Natuur Nanotechnologie.
Eerder onderzoek naar het nanotherapeutische transport van het vaatstelsel naar de tumor was voornamelijk afhankelijk van het Enhanced Permeability and Retention effect (EPR), dat gelooft dat NPs de vasculaire endotheliale barrière van de tumor kunnen passeren, de laatste verdediging van NP-penetratie, door gebruik te maken van de hoge permeabiliteit van tumorvaten. Uit klinische onderzoeken is echter gebleken dat NP’s slechts ongeveer 0,7% van de medicijnen naar het tumorprobleem transporteren, wat wijst op andere mechanismen om de penetratie van NP’s te belemmeren.
Om licht te werpen op dit ondergewaardeerde mechanisme, maakte het team gebruik van meerstaps niet-invasieve intravitale microscopie en onthulde dat de BM die de endotheelcellen en wandcellen van tumorvaten omringt de extravasatie van NP’s ernstig belemmert, waardoor perivasculaire NP-pools in de subendotheliale leegte worden gevormd.
Na een nauwkeurige analyse van de ruimtelijke positionering, microstructuur en oorzaken van de NP-pools, ontdekte het team verder dat enzymdegradatie van de BM de NP-pooling aanzienlijk zou kunnen verminderen, waardoor de transportefficiëntie van nanogeneeskunde zou worden vergroot. Op basis van deze bevinding ontwikkelde het team een immuungestuurde strategie door gebruik te maken van de gelokaliseerde proteolytische enzymen die vrijkomen door inflammatoire leukocyten om een tijdelijk venster op de BM te creëren, waardoor een explosieve afgifte van NP’s diep in de tumor mogelijk wordt gemaakt, wat de verrijking van nanomedicijnen en het therapeutische effect aanzienlijk verbetert.
De studie stelt niet alleen een nieuwe transportstrategie voor nanogeneeskunde voor die verschilt van EPR, maar biedt ook een nieuwe theoretische ondersteuning voor de toepassing van nanotherapeutica bij kanker, waardoor het begrip van het transvasculaire transportmechanisme van NP’s wordt bevorderd.
Meer informatie:
Qin Wang et al., Doorbreken van de basaalmembraanbarrière om de nanotherapeutische toediening aan tumoren te verbeteren, Natuur Nanotechnologie(2023). DOI: 10.1038/s41565-023-01498-w
Tijdschriftinformatie:
Natuur Nanotechnologie
Geleverd door de Universiteit voor Wetenschap en Technologie van China
