Polyfenol-geconjugeerd nanocarriersysteem verbetert de antilichaamtherapieën voor borstkanker

In een belangrijke stap in de richting van het verbeteren van gerichte kankertherapie, hebben onderzoekers uit Japan een nieuw nanocarriersysteem ontwikkeld dat therapeutische antilichamen rechtstreeks levert om antigenen in kankercellen te richten.

Door gebruik te maken van een metaalpolyfenolnetwerk, ontsnapt het systeem aan endosomen, waardoor intracellulaire targeting van antilichamen mogelijk is, wat resulteert in onderdrukking van tumorgroei en verbeterde anti-kankeractiviteit, die een veelbelovend hulpmiddel biedt voor gerichte kankertherapie.

Het onderzoek is gepubliceerd in de Journal of Controlled Release.

Antilichamen zijn Y-vormige eiwitten geproduceerd door het immuunsysteem van het lichaam om vreemde stoffen te identificeren en te neutraliseren. Therapeutische antilichamen zijn speciaal gemanipuleerde eiwitten afgeleid van natuurlijke antilichamen die zich richten op kankercellen door unieke markers of antigenen op de tumoroppervlakken te herkennen. Deze eiwitten stellen het immuunsysteem in staat om tumoren effectiever aan te vallen en tegelijkertijd gezonde weefsels te sparen.

Hoewel therapeutische antilichamen effectief zijn gebleken tegen kanker door het richten van celoppervlakken, vertonen ze beperkte werkzaamheid in cellen vanwege hun onvermogen om celmembranen over te steken en te ontsnappen aan endosomale inknoping-waar moleculen gevangen zitten in endosomen (membraangebonden compartimenten) in de cel. Om deze barrière te overwinnen, onderzoeken onderzoekers nu verschillende strategieën om de endosomale beknelling van antilichamen aan te pakken.

Als u deze uitdaging aanspreekt, heeft een onderzoeksteam onder leiding van universitair docent Yuto Honda en professor Nobuhiro Nishiyama van het Laboratory for Chemistry and Life Science, Institute of Science Tokyo (Science Tokyo), Japan, een nieuwe nanomachine ontwikkeld die vol met antilichamen gebruiken die polyfenolen gebruiken, een klasse van compounds die in wijn worden gevonden. De technologie is ontwikkeld in samenwerking met het Innovation Centre of Nano Medicine, een divisie van het Kawasaki Institute of Industrial Promotion.

De studie beschrijft het ontwerp van een metaal-fenolisch netwerk (MPN) polymere nanocarrier, die precieze intracellulaire afgifte van therapeutische antilichamen in kankercellen mogelijk maakt. Met behulp van polyfenolen maakt de benadering gebruik van een uniek mechanisme voor endosomale ontsnapping en afgifte van de antilichamen.

“We hebben een nanomachine ontwikkeld met behulp van polyfenolen, polyethyleenglycol (PEG) en metaalionen om de antilichamen in te kapselen”, legt Honda uit. “Eenmaal in de cellen veroorzaakt het metaalion-polyfenolische groepsnetwerk een buffereffect dat resulteert in het uitbarsten van endosomen, waardoor de antilichamen op de doellocatie worden vrijgegeven.”

Om het nanocarriersysteem te ontwikkelen, zijn de onderzoekers gestart door een polyfenolverbinding, looizuur (TA) te conjugeren, met PEG om PEG-TA te vormen. PEG is een polymeer met hoge biocompatibiliteit en stealth -eigenschappen, die stabiliteit aan het systeem verleent. De PEG-TA-verbindingen werden vervolgens gemengd met ijzerchloride (FE³⁺ metaalionen) en het therapeutische antilichaam om een ​​antilichaam-geladen MPN-complex te vormen. Deze nanomachines hadden een diameter van 30 nm en hun kenmerken werden bestudeerd met behulp van fluorescentiecorrelatiespectroscopie en transmissie -elektronenmicroscopie.

De werkzaamheid van afgifte en cellulaire opname werd in vitro geëvalueerd, terwijl de anti-tumoractiviteit in vivo werd bevestigd in een orthotopisch muismodel van behandelingsresistente borstkanker. De resultaten vertoonden een hoge stabiliteit van de nanomachines in de bloedbaan met een verbeterde opname door tumorcellen, waardoor de tumorgrootte werd verminderd tot 20% in vergelijking met de onbehandelde controlegroep. Dit opmerkelijke anti-tumoreffect werd toegeschreven aan het unieke mechanisme van afgifte van antilichamen.

Wanneer de nanomachines worden opgenomen door de tumorcellen, worden ze gevangen in endosomen. De interne zure pH van de endosomen zorgt ervoor dat de MPN’s van antilichamen dissociëren, en de vrijgegeven MPN’s veroorzaken een buffereffect, dat de instroom van protonen en tegenionen van buiten het endosoom bevordert. Dit verhoogt de osmotische druk binnen en vernietigt het endosoommembraan. Zodra de endosomen barsten, worden de gedissocieerde antilichamen vrijgegeven, die zich nu kunnen hechten aan de antigeendoelen in de cel.

De studie toonde een succesvolle afgifte aan van een anti-S100A4-antilichaam, waarbij de activiteit van tumorsuppressor-eiwit p53 werd hersteld, die tumorceldood veroorzaakte. Bovendien werden de effecten waargenomen met minimale toxiciteit.

“Onze studie markeert een belangrijke stap in de richting van de ontwikkeling van de volgende generatie intracellulaire antilichaamtherapieën”, concludeert Honda. “Het niet-kationische, biocompatibele en systemisch injecteerbare ontwerp van ons MPN-systeem zou zijn toepassingen verder kunnen uitbreiden dan kanker, waardoor de weg wordt vrijgemaakt voor de targeting van de volgende generatie.”