Polymere mantel stabiliseert het cytokinecomplex om op tumoren gerichte nanosuperagonisten te genereren

Een groep onder leiding van prof. Horacio Cabral heeft een nieuwe methode ontdekt om op eiwitcomplexen gebaseerde therapieën te construeren.

Prof. Cabral is een gastwetenschapper van het Innovation Center for NanoMedicine (iCONM) en is universitair hoofddocent aan de afdeling Bioengineering, Graduate School of Engineering, Universiteit van Tokio.

Het artikel, getiteld “Nano-enabled IL-15 superagonist via conditioneel gestabiliseerde eiwit-eiwit interacties roeit solide tumoren uit door nauwkeurige immunomodulatie”, was gepubliceerd in de Tijdschrift van de American Chemical Society op 2 oktober 2024.

Eiwitcomplexen zijn kritische regulatoren van diverse biologische processen en vertonen unieke functies die hen veelbelovende kandidaten maken voor therapeutische toepassingen. Interlukine-15 (IL-15) kan bijvoorbeeld binden met zijn receptor-a-domein (IL-15Rα) om een ​​superagonistisch complex te vormen, dat antitumorale immuniteit effectief kan activeren door de transpresentatie van IL-15 aan immuuncellen te vergemakkelijken.

Eiwitcomplexen worden echter voornamelijk gevormd door dynamische niet-covalente interacties, wat leidt tot instabiliteit en voorbijgaande effectieve tijd in biologische omgevingen. Er zijn dus afgiftestrategieën nodig om stabiele afgifte van eiwitcomplexen te bemiddelen.

De huidige studie presenteert een polymeermantel die is ontworpen om het gebruik van eiwitcomplexen als therapeutische middelen te ondersteunen, zoals geïllustreerd door de prototypeformulering die het IL-15/IL-15Rα-complex laadt.

De polymeercoating stabiliseerde de eiwit-eiwitinteractie tussen IL-15 en IL-15Rα, waardoor het complex effectief werd geïmmobiliseerd, het van de omgeving werd geïsoleerd en een IL-15-nanosuperagonist met verbeterde werkzaamheid werd verkregen. In muismodellen vertoonde de nanosuperagonist verbeterde farmacokinetiek en leverde het intacte eiwitcomplex stabiel af na intraveneuze injectie.

Bovendien kon de nanosuperagonist, vanwege de pH-gevoeligheid van de polymeermantel, de zure micro-omgeving van de tumor waarnemen en een tumorselectieve activering garanderen. In darmkankermodellen bij muizen heeft de nanosuperagonist de tumor diep ontstoken om de kankercellen te elimineren zonder immuungerelateerde bijwerkingen te veroorzaken.

Zoals geïllustreerd in deze studie zou het IL-15/IL-15Rα-complex kunnen worden verstoord door externe reactieve soorten zoals monomeer IL-15 of proteasen, wat leidt tot de snelle desintegratie van het complex in vivo.

Daarentegen verbond de polymeermantel het complex en beschermde de integriteit ervan in ruwe omgevingen zoals de bloedbaan. De polymere mantel zou dus de stabiliteit en functie van het eiwitcomplex in in vivo omstandigheden kunnen bevorderen, wat cruciaal is voor het bereiken van therapeutische activiteit.

Vergeleken met de gerapporteerde methoden voor het afleveren van eiwitcomplexen, die zich richten op het engineeren van eiwitstructuren om stabiele fusie-eiwitten te creëren, omzeilt deze polymeermantel de complexiteit van het ontwerp en de productie van eiwitengineeringtechnologie.

Bovendien kan het systeem eenvoudig worden uitgebreid om te worden toegepast op andere eiwitcomplexladingen dan het geïllustreerde IL-15/IL-15Rα-complex, en dient het als een universeel platform. Bovendien bemiddelde het systeem, profiterend van de pH-gevoelige aard van de polymeermantel, niet alleen systemisch voor een stabiele afgifte van de intacte eiwitcomplexen, maar bereikte het verder een tumorgerichte afgifte van de lading.

In het geval van de op IL-15 gebaseerde nanosuperagonist stabiliseerde de polymeercoating het IL-15/IL-15Rα-complex om antitumor-superagonistische potentie te verschaffen, en de pH-gecontroleerde de-coating van het polymeer maakte een tumorspecifieke bioactiviteit mogelijk, die verzachtte de toxiciteit.

Dus vergeleken met de conventionele op fusie-eiwit gebaseerde IL-15-superagonistformuleringen, realiseerde de nanosuperagonist een veiligere therapie. Samenvattend presenteert de polymeermantel een gestroomlijnd platform voor tumorgerichte afgifte van eiwitcomplexen, en het zal verder onderzoek naar op polymeer en nano-gebaseerde benaderingen inspireren om de vertaling van eiwitcomplexen als therapeutische middelen te vergemakkelijken.