Suikergestabiliseerde nanodeeltjes kunnen medicijnen met minder bijwerkingen leveren

Het probleem met veel drugs is dat ze gaan waar ze niet zouden moeten en ongewenste bijwerkingen produceren. Psychiatrische medicijnen kunnen dissociatie veroorzaken, pijnstillers kunnen misselijkheid veroorzaken en chemotherapie schaadt vaak gezonde cellen. Nu sluiten een team van Stanford Medicine -onderzoekers een nieuwe oplossing na: een niet -invasief systeem dat overal in het lichaam drugs kan leveren met een precisie tot een paar millimeter.

Het systeem maakt gebruik van nanodeeltjes om medicijnen samen met echografie in te kapselen om de medicijnen op hun beoogde bestemmingen te ontketenen.

In een studie gepubliceerd in Natuurnanotechnologieonderzoekers laten in ratten zien dat de nieuwste versie van hun systeem ketamine kan leveren aan specifieke hersengebieden en pijnstillers naar specifieke zenuwen in ledematen. Dankzij een nieuwe formulering zijn de nanodeeltjes veiliger, stabieler en gemakkelijker te produceren.

En het belangrijkste ingrediënt is te vinden in elke keuken.

“Blijkt dat een klein beetje suiker alles is wat je nodig hebt om dit te laten werken,” zei Raag Airan, MD, Ph.D., universitair docent radiologie en senior auteur van de nieuwe studie.

De onderzoekers ontdekten dat een 5% sucrose -oplossing in de nanodeeltjes ze relatief stabiel in het lichaam maakten, maar toch reageerden op echografie -stimulatie. Dat betekent dat zelfs wanneer de nanodeeltjes in de bloedbaan worden geleverd en door het lichaam worden reizen, het grootste deel van het medicijn alleen wordt vrijgegeven waar het nodig is. Een smalle straal van echografie, extern aangebracht, lokaliseert het doelwit en brengt het medicijn vrij.

Een dergelijk systeem heeft het potentieel om een breed scala aan medicijnen veiliger en effectiever te maken.

“We kunnen het therapeutische effect maximaliseren en de off-target-effecten minimaliseren,” zei Airan.

Vier leden van Airan’s Lab Share leiden auteurschap van de studie: onderzoekswetenschappers Mahaveer Purohit, Ph.D., en Yun Xiang, Ph.D.; afgestudeerde student Brenda Yu; en postdoctorale geleerde Kanchan Sinha Roy, Ph.D.

Terug naar de tekentafel

Ultrasone medicijnafgifte is al bijna een decennium in de gedachten van Airan. In 2018 publiceerde zijn team een Vroege iteratie van het systeem, dat in staat was om propofol, een verdoving, te leveren aan specifieke delen van de hersenen van de ratten.

Hoewel die vroege versie het principe bewees, realiseerden de onderzoekers zich al snel haar tekortkomingen.

De nanodeeltjes bestonden uit een polymeerschaal gevuld met een vloeibare kern van ongewone chemische verbindingen. Ze vereisten een complex productieproces, moesten worden bewaard bij -80 ° C en waren minder stabiel na ontdooien. Slechts een kleine hoeveelheid geneesmiddelen kon in de polymeerschaal worden opgenomen en het zou bij de lichaamstemperatuur beginnen te sijpelen.

“De klinische vertaalbaarheid van dat systeem was vrij beperkt,” zei Airan. “We hadden een echte behoefte om iets anders te bedenken, dus gingen we terug naar de tekentafel.”

Ze schakelden over naar nanodeeltjes met een fosfolipide schaal, bekend als liposomen-dezelfde structuren die worden gebruikt om het mRNA in COVID-19-vaccins in te kapselen.

“Er is een hele infrastructuur om liposomen te maken als bijproduct van de pandemie,” zei Airan. “We weten nu hoe we dit spul nu heel goed kunnen maken.”

Het medicijn kan worden geladen in de vloeibare kern van de nieuwe nanodeeltjes, die voornamelijk water bevat.

Maar de nanodeeltjes moesten worden onderscheiden door echografie, wat betekent dat ze een andere akoestische impedantie moesten hebben dan hun directe omgeving. Akoestische impedantie beschrijft hoe gemakkelijk geluidsgolven door een materiaal reizen en grotendeels afhankelijk zijn van dichtheid.

“Zolang er een akoestisch impedantieverschil is van een deeltje in vergelijking met het medium, krijg je een fysieke interactie met de echografie,” zei Airan.

Zoete ontdekking

Het team probeerde een verscheidenheid aan gemeenschappelijke stoffen toe te voegen aan de vloeibare kern, van polymeren tot zouten – wat ze ook op de plank hadden – om zijn reactie op echografie te moduleren.

De uiteindelijke oplossing kwam naar Airan terwijl hij aan het koken was. “Wat kan dingen dicht en viskeus maken?” dacht hij. “Nou, suiker zou dat kunnen doen.”

Na het testen van verschillende typen en concentraties van suikers, ontdekten de onderzoekers dat 5% sucrose toegevoegd aan de vloeibare kern de beste balans van echografie en stabiliteit bij lichaamstemperatuur bereikte. Meer suiker kan de nanodeeltjes nog meer reageren op echografie, maar het verhoogde ook de lekkage van het medicijn zonder echografie.

Het mechanisme van hoe echografie de afgifte van geneesmiddelen veroorzaakt, is nog onduidelijk. De onderzoekers denken dat de echografie het oppervlak van de nanodeeltjes tegen de dichtere kern oscilleert, waardoor poriën ontstaan die het medicijn vrijgeven.

Het doel raken

De onderzoekers testten vervolgens het medicijnafgiftesysteem bij ratten, waarbij dieren werden vergeleken die een injectie kregen van vrije, niet -ingekapselde ketamine met die gegeven ketamine ingekapseld in nanodeeltjes met 5% sucrose. Zonder enige toepassing van echografie hadden de ratten die de nanodeeltjes ontvingen minder dan de helft van de hoeveelheid ketamine in elk orgaan dat de onderzoekers testten.

“We keken naar de hersenen, lever, nier, milt, long, hart en ruggenmerg – en waar we voldoende vermogen hadden om het te detecteren, zagen we minder ketamine met de liposomale formulering,” zei Airan.

Toen de onderzoekers echografie toepassen op een bepaald hersengebied, brachten de nanodeeltjes ongeveer drie keer zoveel medicijnen aan die regio op als voor andere delen van hun hersenen – die gerichte geneesmiddelenafgifte vertonen.

Hoewel het gerichte hersengebied slechts ongeveer 30% meer ketamine van de nanodeeltjes ontving dan van vrije ketamine, maakte de selectiviteit van de toename een significant verschil voor de hersenfunctie.

“Het is niet alleen dat we het on-target-effect krijgen. We krijgen er meer van dan wat je zou verwachten, op basis van hoeveel we aan dat deel van de hersenen leveren,” zei Airan.

De onderzoekers ontdekten dat ze angstig gedrag bij ratten konden verminderen door zich te richten op ketamine -afgifte tot hun mediale prefrontale cortex, het hersengebied dat emotionele toestanden regelt. Ratten die de beoogde behandeling kregen, brachten meer tijd door met het rondlopen in het midden van een doos – een teken van minder stress – vergeleken met tegenhangers die gratis ketamine of een zoutoplossing -controle ontvingen.

Als het systeem bij mensen werkt, kunnen artsen mogelijk de emotionele effecten van ketamine isoleren – bijvoorbeeld om depressie te behandelen – terwijl ze de dissociatieve effecten van het medicijn blokkeren.

Pijnpunt

De onderzoekers hebben ook aangetoond dat ze de pijn in een specifiek deel van het lichaam konden blokkeren door zich te richten op een lokale verdoving, ropivacaïne, naar een specifieke zenuw. Toen onderzoekers ratten ropivacaïne gaven die zijn ingekapseld in nanodeeltjes en echografie op de heupzenuw in één been werden toegepast, zou dat been gevoelloos worden voor een lul. Een echografie van 2,5 minuten veroorzaakte minimaal een uur lokale anesthesie.

Een dergelijke procedure zou een ander voordeel hebben voor patiënten met pijn. Meestal vereisen lokale anesthetica een injectie bij de bron van de pijn, die kan bijdragen aan het ongemak van een patiënt. Met het nieuwe systeem kan het medicijn elders worden geïnjecteerd, omdat een echografie niet -invasief wordt toegepast op de plaats van de pijn.

In afwachting van een greenlight door de Amerikaanse Food and Drug Administration, plant het team van Airan de eerste menselijke proef van het echografie -medicijnafgiftesysteem, dat ketamine zal gebruiken om de emotionele ervaring van een patiënt met chronische pijn te richten.

Een paar jaar geleden, toen Airan farmaceutische bedrijven benaderde over het produceren van de eerdere versie van de nanodeeltjes, zouden de oproepen eindigen als ze hoorden over de exotische ingrediënten. Deze keer heeft een klein lepel suiker het veld smakelijker gemaakt. “Het is bij uitstek vertaalbaar,” zei hij.