Tumoren richten met nanowormen

Geneesmiddelen en vaccins circuleren door het vasculaire systeem en reageren volgens hun chemische en structurele aard. In sommige gevallen zijn ze bedoeld om te diffunderen. In andere gevallen, zoals bij kankerbehandelingen, is het beoogde doelwit sterk gelokaliseerd. De effectiviteit van een medicijn – en hoeveel er nodig is en de bijwerkingen die het veroorzaakt – hangt af van hoe goed het zijn doel kan bereiken.

“Bij veel medicijnen zijn intraveneuze injecties van medicijndragers betrokken”, zegt Ying Li, een assistent-professor werktuigbouwkunde aan de Universiteit van Connecticut. “We willen dat ze kunnen circuleren en op het juiste moment de juiste plek kunnen vinden en de juiste hoeveelheid medicijnen kunnen vrijgeven om ons veilig te beschermen. Als je fouten maakt, kunnen er vreselijke bijwerkingen zijn.”

Li bestudeert nanogeneeskunde en hoe ze kunnen worden ontworpen om efficiënter te werken. Nanogeneeskunde omvat het gebruik van materialen op nanoschaal, zoals biocompatibele nanodeeltjes en nanorobots, voor diagnose-, afgifte-, detectie- of actuatiedoeleinden in een levend organisme. Zijn werk maakt gebruik van de kracht van supercomputers om de dynamiek van nanodrugs in de bloedstroom te simuleren, nieuwe vormen van nanodeeltjes te ontwerpen en manieren te vinden om ze te beheersen.

In het afgelopen decennium hebben Li en zijn team, met steun van de National Science Foundation, veel belangrijke aspecten van nanogeneeskunde onderzocht, baanbrekende methoden om hun stroming te modelleren en hoe ze omgaan met structuren in het lichaam.

“Mijn onderzoek is gericht op het bouwen van high-fidelity, high-performance computerplatforms om het gecompliceerde gedrag van deze materialen en de biologische systemen tot op nanoschaal te begrijpen”, zei hij.

“Ik ben een 100% computationeel persoon, er zijn geen vuile handen”, zei Li. “Vanwege de grootte van deze deeltjes is dit probleem erg moeilijk te bestuderen met experimenten.”

Schrijven in Zachte materie in januari 2021 beschreef Li de resultaten van een onderzoek waarin werd gekeken naar hoe nanodeeltjes van verschillende afmetingen en vormen – inclusief nanowormen – bewegen in bloedvaten met verschillende geometrieën, waarbij ze de vernauwde microvasculatuur nabootsen. Nanowormen zijn lange, dunne, gemanipuleerde inkapsels van medicijninhoud.

“We ontdekten dat het transport van deze nanowormen wordt gedomineerd door rode bloedcellen”, die 40% tot 50% van de stroom uitmaken, legt Li uit. ‘Het is net alsof je op de snelweg rijdt: de bouw vertraagt ​​het verkeer. Drugs worden door individuele rode bloedcellen meegevoerd en naar nauwe gebieden gesleept en komen ze vast te zitten.’

Hij stelde vast dat nanowormen efficiënter door de bloedbaan kunnen reizen en door blokkades gaan waar bolvormige of platte vormen vast komen te zitten.

“De nanoworm beweegt als een slang. Hij kan tussen rode bloedcellen zwemmen, waardoor het gemakkelijker wordt om aan krappe plekken te ontsnappen,” zei Li.

Snelheid is van essentieel belang – medicijnen moeten hun bestemming bereiken voordat ze worden ontdekt en geneutraliseerd door het immuunsysteem van het lichaam, dat altijd op jacht is naar vreemde deeltjes.

De eerste op nanodeeltjes gebaseerde behandeling die door de FDA voor kanker werd goedgekeurd, was Doxil – een formulering van het chemotherapiemiddel doxorubicine. Er zijn er momenteel nog veel in ontwikkeling. Een studie uit 2016 in Nature beoordelingen materialen vond dat slechts 0,7% van een toegediende dosis nanodeeltjes wordt afgegeven aan een solide tumor.

“We weten dat geneesmiddelen tegen kanker zeer giftig zijn”, zei Li. “Als ze niet naar de juiste plek gaan, doen ze veel pijn. We kunnen de dosering verlagen als we de bevalling actief begeleiden.”

Op maat gemaakte vormen zijn een manier om de afgifte van kankermedicijnen te verbeteren. (Momenteel is 90% van de toegediende nanodeeltjes bolvormig.) Een andere manier is om medicijnen naar hun doelwit te lokken.

Li’s team heeft computationeel gemodelleerde nanodeeltjes die kunnen worden gemanipuleerd met een magnetisch veld. In een paper uit 2018 in de Proceedings of the Royal Society, toonden ze aan dat zelfs een kleine magnetische kracht de nanodeeltjes uit de bloedstroom kan duwen, waardoor een veel groter aantal deeltjes de juiste bestemming bereikt.

Li’s werk wordt mogelijk gemaakt door de Frontera-supercomputer in het Texas Advanced Computing Center (TACC), de negende snelste ter wereld. Li was een vroege gebruiker van het systeem toen het in 2019 werd gelanceerd en heeft Frontera sindsdien continu gebruikt om een ​​verscheidenheid aan simulaties uit te voeren.

“We bouwen high-fidelity computationele modellen op Frontera om het transportgedrag van nanodeeltjes en nanowormen te begrijpen om te zien hoe ze in de bloedstroom circuleren”, zei Li. Zijn grootste modellen zijn meer dan 1000 micrometer lang en bevatten duizenden rode bloedcellen, in totaal miljarden onafhankelijke manieren waarop het systeem kan bewegen.

“Geavanceerde cyberinfrastructuurbronnen, zoals Frontera, stellen onderzoekers in staat te experimenteren met nieuwe frameworks en innovatieve modellen te bouwen die ons in dit voorbeeld helpen de menselijke bloedsomloop op een nieuwe manier te begrijpen”, aldus Manish Parashar, directeur van het NSF Office for Advanced Cyberinfrastructuur. “NSF ondersteunt Frontera als onderdeel van een breder ecosysteem van cyberinfrastructuurinvesteringen, inclusief software en data-analyse, die de grenzen van de wetenschap verleggen om inzichten te verkrijgen die onmiddellijk in ons leven kunnen worden toegepast.”

Frontera stelt Li niet alleen in staat om computationele experimenten uit te voeren, maar ook om een ​​nieuw computationeel raamwerk te ontwikkelen dat vloeistofdynamica en moleculaire dynamica combineert.

Schrijven in Computer Physics Communications in 2020, beschreef hij OpenFSI: een zeer efficiënt en draagbaar simulatiepakket voor vloeistofstructuren op basis van de immersed-boundary-methode. Het computerplatform dient als een hulpmiddel voor de bredere gemeenschap van geneesmiddelenontwerp en kan worden vertaald voor vele andere technische toepassingen, zoals additive manufacturing, chemische verwerking en onderwaterrobotica.

“Het huidige computationele model omvat veel belangrijke processen, maar het hele proces is zo gecompliceerd. Als je een patiëntspecifiek vasculatuurnetwerk in overweging neemt, dan maakt dat ons computationele model onhandelbaar”, zei Li.

Hij maakt gebruik van kunstmatige intelligentie (AI) en machine learning om als een hogesnelheidsvoertuig te dienen voor de snelle generatie van nieuwe nanodeeltjesontwerpen en -methoden. Zoals alle AI en machine learning, vereist deze aanpak enorme hoeveelheden gegevens. In het geval van Li zijn de gegevens afkomstig van simulaties op Frontera.

“We bouwen momenteel de trainingsdatabase voor het machine learning-aspect van ons werk. We hebben veel simulaties uitgevoerd met verschillende scenario’s om brede trainingsgegevens te krijgen”, legt Li uit. “Vervolgens kunnen we het neurale netwerk vooraf trainen met behulp van de hypothetische gegevens die we uit deze simulaties halen, zodat ze snel en efficiënt de effecten kunnen voorspellen.”

Li’s typische simulaties gebruiken 500 tot 600 processors, hoewel voor sommige aspecten van het onderzoek tot 9.000 processors parallel moeten worden berekend. “Mijn onderzoeksproductiviteit hangt samen met de snelheid van het systeem dat ik gebruik. Frontera was fantastisch.”

Wanneer mensen zich medisch onderzoek voorstellen, denken ze meestal aan laboratoriumexperimenten of medicijnproeven, maar er zijn beperkingen aan dit soort werk, of dit nu economisch of fysiek is, zei Li.

“De computationele benadering wordt krachtiger en voorspellend”, zei hij. “We moeten profiteren van computersimulaties voordat we erg dure experimenten uitvoeren om het probleem te rationaliseren en betere begeleiding te bieden.”