Nanodeeltjes leveren klein interfererend RNA om multipel myeloom te vertragen

Onderzoek onder leiding van de Universiteit van Pennsylvania, Philadelphia, heeft op siRNA gebaseerde silencing van eiwit cyclofiline A (CyPA) gebruikt om de tumorbelasting te verminderen en het leven van patiënten met multipel myeloom te verlengen.

In het artikel “In vivo beenmerg micro-omgeving siRNA-afgifte met behulp van lipide-polymeer nanodeeltjes voor therapie met multipel myeloom”, gepubliceerd in PNASbeschrijven de onderzoekers een gericht nanodeeltjesplatform om nucleïnezuurtherapieën te leveren aan endotheelcellen van het beenmerg met een therapeutische lading.

Multipel myeloom (MM) is een bloedkanker die voorkomt in het beenmerg en tumoren kan vormen buiten het beenmerg in de organen van het lichaam (extramedullaire ziekte). MM is momenteel behandelbaar maar ongeneeslijk, met onvermijdelijke terugval na behandeling en doorgaans korte overlevingspercentages van 3 tot 6 maanden voor mensen met terugval omdat ze weerstand tegen de behandelingen opbouwen.

Aangenomen wordt dat endotheelcellen in de micro-omgeving van het beenmerg een cruciale rol spelen. Met name cyclofiline A (CyPA), een eiwit dat wordt uitgescheiden door endotheelcellen van het beenmerg, is betrokken bij progressie, overleving en chemotherapeutische resistentie.

Het remmen van CyPA kan tegelijkertijd de progressie van MM remmen en MM kwetsbaarder maken voor chemotherapie, maar het is een uitdaging om remmende moleculen in het beenmergendotheel te krijgen.

Geneesmiddelen met klein interfererend RNA (siRNA) hebben een breed potentieel om elk gericht gen tot zwijgen te brengen en zijn een uitstekende kandidaat voor CyPA-uitschakeling, maar worden beperkt door instabiliteit in de bloedbaan en het onvermogen om gemakkelijk celmembranen te doorkruisen.

De onderzoekers hadden een manier nodig om de potentiële therapie op de juiste locatie te krijgen en wendden zich tot een toedieningssysteem voor nanodeeltjes. Het team ontwikkelde nanodeeltjes bestaande uit een polymeer-lipide hybride materiaal en een lipide-polyethyleenglycol (PEG) om inkapseling van nucleïnezuur mogelijk te maken.

De nanodeeltjes verminderden de afbraak van het RNA door enzymen in het bloed en waren in staat om het nuttige siRNA aan specifieke weefsels af te leveren via functionalisering van de oppervlaktechemie van nanodeeltjes.

Het platform voor het afleveren van nanodeeltjes en een CyPA-silencing siRNA-payload werden ingezet in een levend muismodel en het werkte. Het tot zwijgen brengen van CyPA verminderde de invasie van multipel myeloom in endotheelcellen van het beenmerg en verstoorde interacties. In combinatie met een therapeutisch middel, bortezomib, maakte CyPA kankercellen stil tot therapie, wat de proliferatie en angiogenese verminderde en uiteindelijk de overleving van de muis verlengde.

De auteurs suggereren dat dit platform met nanodeeltjes een breed ontsluitende technologie kan bieden om nucleïnezuurtherapieën te leveren aan andere maligniteiten.