Schema van een multispecifieke antilichaam-chassisvariantbibliotheek gemaakt op basis van een set antilichaam-DNA-conjugaten. De symbolen geven het antilichaam aan en de kleur geeft het betrokken celtype aan. Antilichamen zijn covalent gelabeld met DNA-handvatten met de sequenties A, B, C of D, afhankelijk van de bibliotheek, en de sequenties zijn complementair aan DNA-handvatten op het chassis (midden). Het chassis draagt vier DNA-handgrepen. Varianten van antilichaamchassis worden geproduceerd door de respectievelijke antilichamen uit de bibliotheken te mengen met het DNA-chassis. Varianten worden genoemd naar hun antilichaamcombinatie (de middenonder toont een voorbeeldcombinatie). Twee referentievrije klassegemiddelden berekend op basis van TEM-microfoto’s met één deeltje. Schaalbalk, 20 nm. Het bovenste gemiddelde toont het platform zonder antilichamen en het onderste gemiddelde beeld toont het platform met vier IgG-antilichamen, aangegeven door de oranje en blauwe pijlpunten die wijzen naar het vervaagde aanvullende signaal in het gemiddelde beeld. Credit: Natuur Nanotechnologie (2023). DOI: 10.1038/s41565-023-01471-7
Een nieuwe studie benadrukt het potentieel van kunstmatige DNA-structuren die, wanneer ze zijn uitgerust met antilichamen, het immuunsysteem instrueren om zich specifiek op kankercellen te richten.
Immunotherapie wordt gezien als een buitengewoon veelbelovend wapen in de strijd tegen kanker. In wezen is het doel het immuunsysteem van het lichaam zodanig te activeren dat het kwaadaardige cellen identificeert en vernietigt. De vernietiging moet echter zo effectief en specifiek mogelijk zijn om schade aan gezonde cellen te voorkomen.
Een team van onderzoekers van LMU, de Technische Universiteit van München (TUM) en Helmholtz München hebben nu een nieuwe studie gepubliceerd in Natuur Nanotechnologie waarin ze een veelbelovende methode presenteren voor het ontwikkelen van door de gebruiker gedefinieerde agents die precies dat kunnen.
“Het middelpunt is een klein chassis van gevouwen DNA-strengen die specifiek kunnen worden uitgerust met antilichamen”, legt professor Sebastian Kobold, een van de hoofdauteurs, uit. In het Universitair Ziekenhuis van München heeft zijn team de impact van de nieuwe substraten zowel in vitro als in vivo onderzocht.
DNA-origami gebruiken om T-cellen te rekruteren
Deze nieuwe klasse van agenten, bedacht “programmeerbare T-cel-engagers” (PTE’s), wordt gemaakt met DNA-origami, een nanotechnologie waarin zelfvouwende DNA-strengen zichzelf assembleren tot een structuur die vooraf op een computer is gesimuleerd. Door hun ontwerp kunnen verschillende antilichamen op vier posities worden bevestigd.
Aan de ene kant worden antilichamen toegevoegd die specifiek binden aan bepaalde tumorcellen, aan de andere kant antilichamen die door de T-cellen van het immuunsysteem worden herkend. T-cellen vernietigen vervolgens de gemarkeerde cellen. “Deze aanpak stelt ons in staat om allerlei verschillende PTE’s te produceren en ze aan te passen voor optimale effecten”, zegt Dr. Adrian Gottschlich, een van de hoofdauteurs van de studie.
“Oneindige combinaties zijn in theorie mogelijk, waardoor PTE een veelbelovend platform is voor de behandeling van kanker.” De wetenschappers produceerden 105 verschillende combinaties van antilichamen voor de studie, testten ze in vitro om te zien hoe specifiek ze zich hechtten aan de doelcellen en hoe succesvol ze waren in het rekruteren van T-cellen. De combinaties konden op een modulaire manier worden gegenereerd zonder de voorafgaande zeer tijdrovende optimalisatie van de antilichamen.
Het team kon aantonen dat meer dan 90% van de kankercellen na 24 uur was vernietigd. Om erachter te komen of dit ook in levende organismen werkte, onderzochten professor Kobold en zijn collega’s of PTE’s ook kankercellen in tumordragende organismen herkennen en vernietigen. “We hebben kunnen bewijzen dat onze PTE’s gemaakt van DNA-origamistructuren ook in vivo werken”, zegt Gottschlich.
Veelzijdig en door de gebruiker gedefinieerd
Gottschlich legt uit dat dankzij de mogelijkheid om verschillende antilichamen tegelijkertijd aan te maken, tumorcellen veel nauwkeuriger kunnen worden aangevallen. Het is ook gemakkelijker om de activering van het immuunsysteem onder controle te houden. Dit vergroot de kans op een succesvolle behandeling van kanker door nauwkeuriger onderscheid te maken tussen zieke en gezonde cellen en zo de bijwerkingen te minimaliseren. In het licht van het modulaire karakter, het aanpassingsvermogen en de hoge mate van adresseerbaarheid van de DNA-origamitechnologieën, verwachten de onderzoekers dat een breed spectrum van complexe en zelfs logisch gecontroleerde immunotherapieplatforms kan worden ontwikkeld.
TUM-wetenschappers dr. Klaus Wagenbauer, dr. Benjamin Kick, dr. Jonas Funke en professor Hendrik Dietz behoren allemaal tot de oprichters van Plectonic Biotech GmbH dat de technologie achter PTE’s verder wil ontwikkelen en op de markt wil brengen. Sebastian Kobold zegt: “Wij geloven dat onze bevindingen het klinisch testen van DNA-nanotechnologieën mogelijk zullen maken en het potentieel van biomoleculaire, op DNA-origami gebaseerde technische strategieën voor medische toepassingen zullen aantonen.”
Meer informatie:
Klaus F. Wagenbauer et al, Programmeerbare multispecifieke DNA-origami-gebaseerde T-cel-engagers, Natuur Nanotechnologie (2023). DOI: 10.1038/s41565-023-01471-7
Tijdschrift informatie:
Natuur Nanotechnologie
Aangeboden door de Ludwig Maximilian Universiteit van München
