Op nanodeeltjes gebaseerd toedieningssysteem zou behandeling kunnen bieden voor diabetici met zeldzame insuline-allergie

Tot 3% van de mensen met diabetes heeft een allergische reactie op insuline. Een team van Forschungszentrum Jülich heeft nu een methode bestudeerd die gebruikt kan worden om de actieve substantie in een gemaskeerde vorm in het lichaam te brengen, in de vorm van minuscule nanodeeltjes.

De insuline wordt alleen vrijgegeven in het doelorgaan wanneer de pH-waarde afwijkt van de licht basische omgeving in het bloed. Het moleculaire transportsysteem zou ook kunnen dienen als platform voor het vrijgeven van andere medicijnen in het lichaam precies op de doellocatie.

Het is een oude droom in de farmacie: een actief ingrediënt afleveren op de exacte plek in het lichaam waar het het hardst nodig is, bijvoorbeeld een kankermedicijn, direct in het tumorweefsel. Dit minimaliseert de bijwerkingen op andere organen en zorgt ervoor dat het zijn maximale effect op het doel heeft.

Het concept heet targeted drug delivery. Het eigenlijke werkzame bestanddeel wordt verpakt in een transportstof en zo in het lichaam gebracht. Eenmaal op de plaats van bestemming zorgt een bepaalde stimulus (bijvoorbeeld het zuurstofgehalte of de pH-waarde) ervoor dat de ingekapselde lading weer vrijkomt.

Een team van Forschungszentrum Jülich heeft onlangs een concept voor een dergelijke medicijncabine gepresenteerd, die vooral mensen met diabetes ten goede zou kunnen komen.

“Sommige van de getroffenen zijn allergisch voor insuline, het medicijn dat ze elke dag moeten gebruiken om hun bloedsuikerspiegel te reguleren”, legt Anastasiia Murmiliuk uit, een onderzoeker bij het Jülich Centrum voor Neutronenwetenschap (JCNS) die een sleutelrol speelde in de ontwikkeling en karakterisering van het moleculaire transportsysteem, zo meldde het rapport in de Tijdschrift voor colloïd- en interfacewetenschap.

Een allergie voor insuline is zeldzaam. Maar voor mensen met diabetes type 1 in het bijzonder is er geen alternatief voor het toedienen van de boodschapperstof. Elke keer dat het insulinepreparaat wordt geïnjecteerd, wordt de huid rond de injectieplaats rood. Het gebied zwelt op, jeukt en doet pijn. Het kan zelfs resulteren in een anafylactische reactie met kortademigheid en circulatieproblemen.

“Ons idee was om de insuline te maskeren voor het immuunsysteem. Om dit te doen, selecteerden we een synthetisch polymeer dat de insuline aan zichzelf bindt,” zegt de chemicus.

De complexen van insuline en polymeermoleculen combineren om nanodeeltjes te vormen en kunnen vervolgens via de bloedvaten naar de organen worden getransporteerd. In de licht alkalische omgeving van het bloed blijven de twee componenten in eerste instantie stevig aan elkaar gebonden. In het weefsel verandert de pH-waarde echter, en insuline en polymeer scheiden zich van elkaar.

“Polymeren, oftewel lange ketenmoleculen, zijn fascinerende verbindingen. Hun eigenschappen kunnen worden afgestemd op specifieke toepassingen”, zegt Murmiliuk. Het polymeer dat de onderzoeker selecteerde voor insulinetransport is biologisch afbreekbaar en bestaat uit twee eenheden: een waterminnend deel dat zorgt voor oplosbaarheid en stabiliteit in het bloed, en een geladen deel dat de insuline bindt.

Het polymeer voor insulinetransport bestaat uit twee eenheden: Langere ketensegmenten van polyethyleenglycol zorgen ervoor dat de complexen goed compatibel zijn met water (en dus ook met bloed). Daaraan zijn kortere ketensegmenten verbonden die positieve ladingen dragen. Deze zijn cruciaal voor het polymeer om zich te hechten aan insuline, dat zelf negatief geladen is onder de pH-waarde van het bloed.

De elektrostatische interactie tussen de positieve en negatieve ladingen zorgt ervoor dat er uit de twee componenten minuscule deeltjes van slechts 40 nanometer groot worden gevormd. De pH-waarde waarbij de twee componenten weer uit elkaar gaan, kan tot op zekere hoogte worden gecontroleerd door het polymeer chemisch te modificeren.

Met behulp van verschillende verstrooiingsmethoden kon het team uit Jülich niet alleen de grootte van de deeltjes bepalen, maar ook hun interne structuur: de waterminnende delen van het polymeer vormen de buitenste schil van de deeltjes, terwijl de geladen ketendelen zich aan de binnenkant tegen de insuline nestelen.

“We konden aantonen dat drie insulinemoleculen dicht op elkaar zitten”, legt Murmiliuk uit. In veel conventionele preparaten is insuline in opgeloste vorm aanwezig in een sixpack, die vervolgens geleidelijk moet worden afgebroken tot de actieve individuele moleculen. De threepack in de nanocarriers zou daarom sneller kunnen werken.

De methode met neutronenverstrooiing onder een kleine hoek blijkt bijzonder nuttig te zijn voor het bestuderen van polymeerinsulinedeeltjes, zegt Aurel Radulescu, expert op het gebied van neutronenverstrooiing bij JCNS.

“In tegenstelling tot röntgenstralen kunnen neutronen de waterstof in een monster ‘zien’ en onderscheid maken tussen waterstof en deuterium (zware waterstof). Als we de waterstof in alle componenten behalve één van de nanodeeltjes vervangen door deuterium, kunnen we specifiek alleen deze ene component visualiseren, d.w.z. alleen het polymeer of alleen de insuline,” zegt Radulescu.

“Op deze manier kunnen we gericht het contrast creëren tussen de twee componenten en het oplosmiddel en gedetailleerd zien hoe onze medicijntaxi is opgebouwd.

“Het was vooral belangrijk om een ​​breed scala aan groottes te analyseren, van een paar angstrom tot micrometers met hetzelfde neutroneninstrument, om een ​​grondige structurele analyse van de polymeer-eiwitcomplexen en hun grotere samenstellingen te garanderen. Er zijn maar weinig kleine-hoek neutronendiffractometers ter wereld die deze mogelijkheid bieden, en we hebben er een aantal in onze studie opgenomen.”

Tot nu toe heeft het team alleen in het laboratorium kunnen aantonen dat de moleculaire transporter werkt. Studies in bloed- en weefselmonsters zijn nog in behandeling.

Toch geloven de onderzoekers dat complexen van een synthetisch polymeer en een natuurlijk eiwit zoals insuline ontwikkeld kunnen worden tot een farmaceutisch platform. En dit zou niet alleen insuline, maar ook een verscheidenheid aan werkzame stoffen efficiënt in het lichaam kunnen brengen. “We hebben dit uitgeprobeerd met een kleurstof die in een vergelijkbare vorm voorkomt in bloed of in bladgroen en wordt gebruikt om kanker te diagnosticeren en te behandelen. Het werd gevangen in de nanodeeltjes en werd vrijgegeven nadat de pH-waarde aanzienlijk was veranderd toen de deeltjes uit elkaar vielen”, zeggen ze.

In de toekomst zou dit ook gebruikt kunnen worden om actieve ingrediënten in te kapselen die slecht oplosbaar zijn in water. Radulescu en Murmiliuk denken hierbij vooral aan antikankermedicijnen. Omdat tumoren een andere pH-waarde hebben dan andere cellen, kan deze aanpak gebruikt worden om antikankermedicijnen direct aan kankercellen te leveren zonder “gezonde” cellen te beschadigen.