Medicijn tegen Alzheimer kan in de toekomst levens redden door een toestand van ‘schijndood’ teweeg te brengen

Onderzoekers van het Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering aan de Harvard University melden dat ze kikkervisjes van de soort Xenopus laevis met succes in een soort winterslaap hebben kunnen brengen met behulp van donepezil (DNP), een medicijn dat door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van Alzheimer.

Het team had eerder een ander medicijn, SNC80, gebruikt om vergelijkbare resultaten te behalen bij kikkervisjes en de overleving van hele zoogdierharten voor transplantaties te verbeteren, maar SNC80 is niet goedgekeurd voor klinisch gebruik bij mensen omdat het aanvallen kan veroorzaken. DNP wordt daarentegen al in de kliniek gebruikt, wat betekent dat het mogelijk snel kan worden hergebruikt voor gebruik in noodsituaties om onomkeerbare orgaanschade te voorkomen terwijl een persoon naar een ziekenhuis wordt vervoerd.

“Het afkoelen van het lichaam van een patiënt om zijn metabolische processen te vertragen, wordt al lang gebruikt in medische settings om verwondingen en langetermijnproblemen door ernstige aandoeningen te verminderen, maar het kan momenteel alleen worden gedaan in een ziekenhuis met voldoende middelen”, aldus co-auteur Michael Super, Ph.D., directeur van Immuno-Materials bij het Wyss Institute. “Het bereiken van een vergelijkbare staat van ‘biostase’ met een gemakkelijk toe te dienen medicijn als DNP zou potentieel miljoenen levens per jaar kunnen redden.”

Dit onderzoek, gepubliceerd vandaag in ACS Nanowerd ondersteund als onderdeel van het DARPA Biostasis Program, dat projecten financiert die erop gericht zijn de tijd voor levensreddende medische behandeling, vaak aangeduid als “het Gouden Uur”, te verlengen na traumatisch letsel of acute infectie. Het Wyss Institute is deelnemer geweest aan het Biostasis Program sinds 2018en heeft verschillende belangrijke mijlpalen in de afgelopen jaren.

Met behulp van een combinatie van voorspellende algoritmen voor machinaal leren en diermodellen heeft het Wyss’ Biostasis-team eerder bestaande geneesmiddelen geïdentificeerd en getest die het potentieel hadden om levend weefsel in een staat van schijndood te brengen. Hun eerste succesvolle kandidaatSNC80, verminderde het zuurstofverbruik (een maatstaf voor metabolisme) aanzienlijk, zowel in een kloppend varkenshart als in menselijke orgaanchips, maar heeft als bekende bijwerking dat het toevallen kan veroorzaken bij systemische injectie.

In de nieuwe studie gebruikten ze opnieuw hun algoritme, NeMoCad, om andere verbindingen te identificeren waarvan de structuren lijken op die van SNC80. Hun topkandidaat was DNP, dat sinds 1996 is goedgekeurd voor de behandeling van Alzheimer.

“Interessant genoeg zijn klinische overdoses van DNP bij patiënten die lijden aan de ziekte van Alzheimer geassocieerd met slaperigheid en een verlaagde hartslag – symptomen die lijken op torpor. Dit is echter de eerste studie, voor zover wij weten, die zich richt op het benutten van die effecten als de belangrijkste klinische respons, en niet als bijwerkingen,” zei de eerste auteur van de studie, María Plaza Oliver, Ph.D., die een postdoctoraal onderzoeker was bij het Wyss Institute toen het werk werd uitgevoerd.

Het team gebruikte X. laevis kikkervisjes om de effecten van DNP op een heel levend organisme te evalueren, en ontdekte dat het met succes een torpor-achtige staat opwekte die kon worden teruggedraaid wanneer het medicijn werd verwijderd. Het medicijn leek echter wel enige toxiciteit te veroorzaken, en stapelde zich op in alle weefsels van de dieren.

Om dat probleem op te lossen, hebben de onderzoekers DNP ingekapseld in lipide nanodragers en ontdekt dat dit zowel de toxiciteit verminderde als ervoor zorgde dat het medicijn zich ophoopte in het hersenweefsel van de dieren. Dit is een veelbelovend resultaat, aangezien bekend is dat het centrale zenuwstelsel ook bij andere dieren winterslaap en torpor bemiddelt.

Hoewel is aangetoond dat DNP neuronen beschermt tegen metabolische stress in modellen van de ziekte van AlzheimerHet team waarschuwt dat er meer onderzoek nodig is om precies te begrijpen hoe het DNP in slaap valt, en om de productie van het ingekapselde DNP op te schalen voor gebruik bij grotere dieren en mogelijk ook bij mensen.

“Donepezil wordt al tientallen jaren wereldwijd door patiënten gebruikt, dus de eigenschappen en productiemethoden ervan zijn goed ingeburgerd. Lipide nanodragers die vergelijkbaar zijn met die welke wij gebruikten, zijn nu ook goedgekeurd voor klinisch gebruik in andere toepassingen.

“Deze studie toont aan dat een ingekapselde versie van het medicijn in de toekomst mogelijk gebruikt kan worden om patiënten cruciale tijd te geven om verwoestende verwondingen en ziektes te overleven. Bovendien kan het eenvoudig op grote schaal worden samengesteld en geproduceerd, op een veel kortere tijdschaal dan een nieuw medicijn”, aldus hoofdauteur Donald Ingber.

Andere auteurs van het artikel zijn onder meer de voormalige Wyss-leden Erica Gardner, Takako Takeda, Shruti Kaushal, Vaskar Gnyawali en Richard Novak; de huidige Wyss-leden Tiffany Lin, Katherine Sheehan, Megan Sperry, Shanda Lightbown, Ramsés Martínez, Daniela del Campo, Haleh Fotowat, Michael Lewandowski en Alexander Pauer; en Maria V. Lozano en Manuel J. Santander Ortega van de Universiteit van Castilla-La Mancha, Spanje.